Описание лекарственной формы
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого цвета жидкость.
Фармакодинамика
Механизм действия
Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток, экспрессирующих белок CD38. CD38 — трансмембранный гликопротеин, обладающий эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях, и широко экспрессируется клетками множественной миеломы.
Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого ,изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путем индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма.
В периферической крови человека мононуклеарные клетки и NK-клетки (NK-клетки — natural killers) в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Было показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствие СD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные Т-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми.
Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию. Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы.
In vitro было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид усиливает клеточный лизис CD38, экспрессируемый клетками множественной миеломы, за счет эффекторных клеток (АЗКЦ) и путем прямого воздействия на опухолевые клетки по сравнению с применением препарата изатуксимаб в монорежиме.
На основании исследований in vivo, с использованием модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы человека, было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид приводила к усилению противоопухолевой активности по сравнению с активностью препаратов изатуксимаб или помалидомид в монотерапии.
Показания
Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили как минимум два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.
Противопоказания
Гиперчувствительность к изатуксимабу или любому вспомогательному веществу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Доступные данные о применении препарата Сарклиза® у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности препарата Сарклиза® у животных не проводились. Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза® во время беременности не могут быть сделаны.
Известно, что моноклональные антитела типа IgG1 проникают через плаценту. Применение препарата Сарклиза® у беременных женщин не рекомендуется. Женщины детородного возраста, получающие препарат Сарклиза®, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 мес после прекращения терапии.
За информацией о других лекарственных препаратах, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют доступные данные о проникновении изатуксимаба в грудное молоко, влиянии на лактацию и ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Известно, что человеческий IgG присутствует в материнском молоке. Антитела могут секретироваться в грудное молоко. Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза® во время грудного вскармливания не могут быть сделаны. Применение препарата Сарклиза® у кормящих женщин не рекомендуется.
Влияние на фертильность
Отсутствуют данные у человека и животных, позволяющие установить возможное влияние препарата Сарклиза® на фертильность мужчин и женщин.
Побочные действия
-
Инфекции и инвазии: пневмония, бронхит.
-
Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения.
-
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка.
-
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота.
Взаимодействие
Влияние на серологические тесты
Поскольку белок CD38 экспрессируется на поверхности эритроцитов, изатуксимаб, будучи антителом против CD38, может влиять на серологические анализы крови с регистрацией ложноположительного результата в непрямом антиглобулиновом тесте (непрямая проба Кумбса), при выявлении антител (скрининг), в панели идентификации антител и перекрестных пробах на совместимость человеческого антиглобулина у пациентов, получавших препарат Сарклиза®.
Влияние на электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией
Изатуксимаб может быть определен методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются для мониторинга эндогенного М-протеина. Данное взаимодействие может влиять на определение достоверного ответа согласно классификации, основанной на критериях Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group — IMWG).
Способ применения и дозы
Внутривенно (в/в), в виде инфузии.
Препарат Сарклиза должен вводиться медицинским персоналом в помещениях, оснащенных средствами для проведения реанимации.
Премедикация
Для снижения риска и тяжести инфузионных реакций перед введением препарата Сарклиза® необходимо использовать премедикацию следующими препаратами:
-
дексаметазон 40 мг внутрь или в/в (или 20 мг перорально или в/в для пациентов >75 лет);
-
парацетамол в дозе 650–1000 мг внутрь (или эквивалент);
-
блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин 50 мг в/в или эквивалент (например, циметидин) или ингибиторы протонного насоса внутрь (например, омепразол, эзомепразол);
-
дифенгидрамин в дозе 25–50 мг в/в или внутрь (или эквивалент (например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин). В/в введение предпочтительно как минимум для первых 4 инфузий.
Вышеуказанная рекомендуемая доза дексаметазона (перорально или в/в) соответствует общей дозе, которую следует вводить только 1 раз перед инфузией, как часть премедикации или основной терапии до введения изатуксимаба и помалидомида.
Рекомендуемые препараты для премедикации следует вводить за 15–60 мин до начала инфузии препарата Сарклиза®. Пациентам, у которых инфузионные реакции не развиваются в первые 4 введения препарата Сарклиза®, можно пересмотреть необходимость в последующей премедикации.
Коррекция дозы
Коррекция дозы препарата Сарклиза® не требуется.
Введение препарата может потребовать коррекции дозы в случае развития у пациента следующих нежелательных реакций.
Инфузионные реакции. В случае развития инфузионных реакций следует немедленно приостановить инфузию препарата Сарклиза® и провести надлежащую симптоматическую терапию. После улучшения состояния инфузия препарата Сарклиза® может быть возобновлена со снижением скорости инфузии в 2 раза от первоначальной, при тщательном наблюдении и симптоматической терапии при необходимости. Если в течение 30 мин после возобновления инфузии симптомы не повторяются, скорость инфузии может быть увеличена до первоначальной, а затем постепенно увеличена.
Если после остановки инфузии препарата Сарклиза® не удается быстро купировать симптомы или возникают повторные, требующие госпитализации или являющиеся жизнеугрожающими, на фоне проведения симптоматической терапии, лечение препаратом Сарклиза® должно быть окончательно прекращено; при необходимости следует провести дополнительную поддерживающую терапию.
Нейтропения. В случае развития нейтропении 4-й степени введение препарата Сарклиза® следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не возрастет как минимум до 1,0·109/л. Следует применять колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — Г-КСФ) в соответствии с локальными руководствами.
Для информации по другим лекарственным препаратам, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность препарата Сарклиза® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пожилой возраст. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа и клинической безопасности, у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью данные по применению препарата ограничены.
Подготовка к проведению инфузии
Приготовление инфузионного раствора должно проводиться в асептических условиях.
На основании массы тела пациента (измеряемой перед каждым циклом для соответствующей коррекции введенной дозы), необходимо вычислить требуемую дозу (мг) концентрата препарата Сарклиза®. Для получения необходимой дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата препарата Сарклиза®.
Флаконы с концентратом препарата Сарклиза® перед разведением должны быть визуально проверены на цвет (бесцветный или слегка желтоватый раствор) и отсутствие видимых посторонних частиц.
Извлечь из флакона соответствующий объем концентрата препарата Сарклиза®. Развести до достижения необходимой концентрации путем добавления в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида, 250 мл или 5% раствор декстрозы.
Инфузионный пакет должен быть изготовлен из полиолефинов (ПО), полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорида (ПВХ) с ди-(2-этилгексил)фталатом (ДЭГФ) или этилвинилацетатом (ЭВА).
Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора. Встряхивание запрещено.
Введение
Инфузионный раствор должен вводиться путем в/в инфузии с использованием набора для инфузий (из ПЭ, ПВХ с/без ДЭГФ, полибутадиена или ПУ) со встроенным фильтром, содержащим полиэфирсульфон, полисульфон или нейлон.
Время введения инфузионного раствора зависит от скорости инфузии.
Приготовленный инфузионный раствор может храниться до введения в течение 48 ч при температуре 2–8 °C, затем в течение 8 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре.
Не требуется дополнительной защиты от света инфузионного пакета, подготовленного в стандартных условиях с искусственным освещением.
Не следует вводить раствор препарата Сарклиза® через один и тот же внутривенный катетер одновременно с другими лекарственными препаратами.
Уничтожение
Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
Передозировка
Признаки и симптомы передозировки: случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях в/в вводимая доза препарата Сарклиза® не превышала 20 мг/кг.
Лечение: специфический антидот для лечения передозировки препарата Сарклиза® отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков HP и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.
Особые указания
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции, в основном легкие или умеренно выраженные, наблюдались у 38,2% пациентов, получавших препарат Сарклиза®. Все инфузионные реакции развивались во время 1-й инфузии препарата Сарклиза® и у большинства пациентов купировались в тот же день. Клинические проявления наиболее часто встречающихся симптомов инфузионных реакций включали одышку, кашель, озноб и тошноту. Также отмечались тяжелые реакции, включающие гипертензию и одышку.
Для снижения риска возникновения и степени тяжести инфузионных реакций перед применением препарата Сарклиза® пациентам следует предварительно провести премедикацию парацетамолом, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протонного насоса, дифенгидрамином или аналогичными препаратами. Дексаметазон используется как для премедикации, так и для лечения множественной миеломы. Во время проведения инфузии препаратом Сарклиза® необходимо периодически контролировать основные показатели жизненно важных функций. При необходимости инфузию можно прекратить и провести соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия. В тех случаях, когда симптомы не улучшаются после прекращения инфузии, повторяются после первоначального улучшения на фоне применения соответствующей медикаментозной терапии, требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, введение препарата Сарклиза® окончательно прекращают и назначают соответствующее лечение.
Влияние на серологические тесты (непрямой антиглобулиновый тест)
Изатуксимаб связывается с CD38 на поверхности эритроцитов и может привести к ложноположительному результату при проведении непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса). В исследовании ICARIA-ММ непрямой антиглобулиновый тест был положительным во время лечения в группе Isa-Pd у 67,7% обследованных пациентов. У пациентов с положительным непрямым антиглобулиновым тестом переливание крови проводилось без признаков гемолиза.
Лечение препаратом Сарклиза® не влияло на типирование группы крови по системе ABO/RhD. Во избежание потенциальных проблем с переливанием эритроцитов, пациентам, получавшим препарат Сарклиза®, необходимо провести анализ крови и скрининг-тесты до первой инфузии. Фенотипирование должно быть проведено до начала лечения препаратом Сарклиза® в соответствии с локальной практикой. Если лечение препаратом Сарклиза® уже началось, сотрудники отделения переливания крови должны быть проинформированы о влиянии препарата на результаты серологических анализов. Возможное влияние препарата при проведении теста на совместимость крови можно устранить с помощью эритроцитов, обработанных дитиотреитолом. Если требуется экстренное переливание, могут быть предоставлены несовместимые ABO/RhD-совместимые эритроциты в соответствии с локальной практикой использования отделением переливания крови (см. «Взаимодействие»).
Нейтропения
У пациентов, получавших препарат Сарклиза®, нейтропения 3–4-й степеней, отмеченная как отклонения лабораторных показателей, наблюдалась в 84,9% и нейтропенические осложнения — в 30,3% случаев. Необходимо проводить мониторинг и подсчет общего числа клеток крови во время лечения. Во время лечения может потребоваться применение антибиотиков, противогрибковая и противовирусная профилактика. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с нейтропенией на наличие признаков инфекции. Не рекомендуется снижение дозы препарата Сарклиза®. При необходимости возможна отсрочка введения дозы препарата Сарклиза® и применение колониестимулирующих факторов (например, Г-КФС) для увеличения числа нейтрофилов.
Влияние на оценку ответа на проводимую терапию
Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело IgG каппа, которое может определяться как при электрофорезе, так и при иммунофиксации сывороточного белка, используемых для клинического мониторинга эндогенного М-белка. Данное взаимодействие может влиять на результаты определения полного ответа на терапию у пациентов с миеломой типа IgG каппа. 22 пациента в группе Isa-Pd, которые при оценке эффективности терапии множественной миеломы соответствовали критериям очень хорошего частичного ответа, имели только остаточную положительную иммунную фиксацию и были протестированы на интерференцию. Образцы сыворотки этих пациентов были протестированы масс-спектрометрией для отделения сигнала *ТМ* (трансмембранный) от сигнала М-белка миеломы. У 11 из 22 пациентов не было обнаружено остаточного М-белка миеломы при уровне чувствительности теста иммунофиксации (25 мг/дл); у 10 из 11 пациентов в начале исследования обнаруживался подтип IgG каппа миеломы, что показало наличие влияния изатуксимаба на результаты анализа иммунофиксации (см. «Взаимодействие»).
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Клинических исследований влияния препарата Сарклиза® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Основываясь на сообщениях о HP, развивающихся на фоне терапии препаратом Сарклиза®, влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не было установлено. Тем не менее, у некоторых пациентов, получавших препарат Сарклиза®, сообщалось о развитии головокружения и усталости, что следует принимать во внимание при вождении автотранспорта и работе с механизмами.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
