Показания
-
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
-
нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
-
местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);
-
местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины;
-
местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
-
местнораспространенный или метастатический рак шейки матки;
-
рак желчевыводящих путей.
Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.
Противопоказания
Гиперчувствительность к гемцитабину или к любому другому компоненту препарата;
-
беременность и период грудного вскармливания;
-
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушенной функцией печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек, у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем лишае), сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), при одновременно проводимой лучевой терапии.
Беременность и лактация
Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.
Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.
Способ применения и дозы
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 мин.
Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.
Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический)
Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.
Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Перед началом комбинированной терапии (гемцитабинпаклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл.
Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с нистатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия.
Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)
Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъюватно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.
Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1 -2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м2.
Рак желчевыводящих путей
Комбинированная терапия с нистатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Коррекция дозы
В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:
А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл) |
Количество тромбоцитов (в 1 мкл) |
% от предыдущей дозы |
|
>1000 |
и |
>100000 |
100 |
500 - 1000 |
или |
50000 -100000 |
75 |
<500 |
или |
<50000 |
Отложить введение |
Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл) |
Количество тромбоцитов (в 1 мкл) |
% от предыдущей дозы |
|
>1200 |
и |
>75000 |
100 |
1000-<1200 |
или |
50000 - 75000 |
75 |
700-<1000 |
и |
≥50000 |
50 |
<700 |
или |
<50000 |
Отложить введение |
В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл) |
Количество тромбоцитов (в 1 мкл) |
% от предыдущей дозы |
|
>1500 |
и |
≥100000 |
100 |
1000 - 1500 |
или |
75000 - 100000 |
50 |
<1000 |
или |
<75000 |
Отложить введение |
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового ступенчато.
Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени или почек
Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.
Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Дети
Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.
Правила приготовления раствора для инфузий
В качества растворителя используется 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов) или 5% раствор декстрозы.
1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.
2. Переносят необходимый объем концентрата в асептических условиях в пригодный инфузионный мешок или флакон.
3. Тщательно перемешать.
4. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
5. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.
6. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия или разведения. В противном случае время и условия хранения контролируются ответственным лицом, но при вскрытии и разведении в асептических условиях флакон после вскрытия и разведенный раствор для инфузий хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С не более 24 ч.
Побочные эффекты
-
Инфекции и инвазии: часто: инфекционные заболевания; частота неизвестна: сепсис.
-
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: лейкопения (миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия; часто: фебрильная нейтропения; очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко: анафилактоидная реакция.
-
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, бессонница, сонливость; очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).
-
Нарушения со стороны сердца: нечасто: сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко: инфаркт миокарда;
-
Нарушения со стороны сосудов: нечасто: нарушение мозгового кровообращения; редко: периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления; очень редко: синдром повышенной проницаемости капилляров.
-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка - как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения; часто: кашель, ринит; нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм - как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения; редко: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота; часто: диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор; очень редко: ишемический колит.
-
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы; часто: повышение концентрации билирубина; нечасто: гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть; редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
-
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция; часто: зуд, повышенное потоотделение; редко: реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи; очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна: псевдоцеллюлит.
-
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто: почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.
-
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: боль в спине, миалгия.
-
Прочие: очень часто: гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия; сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки, в том числе отек лица, обычно обратимые после прекращения лечения; часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия; редко: реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.
Передозировка
Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При внутривенных инфузиях препарата в дозах до 5700 мг/м2, выполнявшихся в течение 30 минут каждые 2 недели, уровень токсичности был клинически приемлемым.
Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.
Взаимодействие
Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевой терапии [медианные объемы лечения - 4795 см3]. Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы II при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м2, 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м2 введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.
Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 месяцев).
Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения. Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.
Особые указания
Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Гемцитабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу гемцитабина. Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности гемцитабина.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивной миелосупрессии на фоне комбинированной химиотерапии. Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печеночной недостаточности.
Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для четких рекомендаций по изменению дозы препарата у данных категорий пациентов.
Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени.
У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС представляет собой состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы.
Даже при отмене терапии, почечная недостаточность может оказаться необратимой и будет необходим гемодиализ.
У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.
У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах, состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом. В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелой степени (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.
Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен. Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.
Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другим и химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СЗОЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ). СЗОЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СЗОЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию.
Применение вакцины от желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и, как минимум в течение 6 месяцев после, следует применять надежные методы контрацепции. В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин. рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а также перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином.
В одном флаконе с 5 мл препарата содержится не более 3,675 мг (0,16 ммоль) натрия, во флаконе с 25 мл препарата - не более 20,0 мг (0.87 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.
При работе с гемцитабином должны соблюдаться меры предосторожности:
В случае контакта гемцитабина с кожей или слизистыми оболочками тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (флаконы в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии гемцитабина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.