Фармакологические свойства
Анагрелид вызывает избирательное, дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов у человека, однако точный механизм его действия неизвестен. В культуре клеток анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов. Исследования мегакариоцитопоэза человека in vitro показали, что угнетение образования тромбоцитов обусловлено замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Аналогичные эффекты in vivo выявляются при исследовании биоптатов костного мозга пациентов получавших анагрелид.
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований, в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозами. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов <600×109/л или на >50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.
Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал ОТс
В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в дозе 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 час, максимальное увеличение ЧСС, примерно, соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmax). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг, соответственно.
Очевидное преходящее увеличение интервала QTc отмечалось при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мсек через 2 часа после приема 0,5 мг и +10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не прямым влиянием на реполяризацию.
Дети
В открытом клиническом исследовании у 8 детей и 10 подростков, среди которых были как пациенты, ранее не получавшие лечение анагрелидом, так и те, которые принимали этот препарат в течение предшествующих 5 лет, среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии.
В исследовании, входящем в регистр клинических исследований у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом клиническом исследовании, снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в течение от 3 мес до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания (см. раздел «Противопоказания»).
Средняя суточная доза анагрелида, применяемая у детей во всех клинических исследованиях, широко варьировалась. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут. Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.
Показания к применению
Повышенное содержание тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии у пациентов с высоким риском развития осложнений, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.
К высокому риску развития осложнений относятся одно или несколько из ниже перечисленных состояний:
• возраст >60 лет;
• содержание тромбоцитов >1000×109/л;
• наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.
Противопоказания
-
Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата.
-
Тяжелое нарушение функции печени.
-
Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
-
Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности).
-
Непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы.
С осторожностью
-
Печеночная недостаточность легкой и средней степени.
-
Почечная недостаточность легкой и средней степени.
-
Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT; наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия.
-
Заболевания сердечно-сосудистой системы.
-
Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина).
-
Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты.
-
Детский возраст (6-17 лет).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.
Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.
Женщины, способные к деторождению
Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные меры контрацепции на фоне применения анагрелида
Период грудного вскармливания
Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом должен начинать врач, имеющий опыт терапии пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая их и не растворяя их содержимое в жидкости.
Взрослые и пожилые: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приема по 0,5 мг.
Дети: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут.
Титрации
Взрослые: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600×109/л при оптимальном уровне от 150×109/л до 400×109/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза – 2,5 м
Дети: начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза – 2,5 мг.
Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после 3 месяцев терапии.
Мониторинг
Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида (см. раздел «Особые указания»). Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем не реже 1 раза в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7-21 день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приема препарата в дозе 1-3 мг/сут. В случае перерыва в приеме препарата или после прекращения лечения, повышение количества тромбоцитов («эффект отмены») имеет вариабельный характер. Однако этот показатель обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню – в течение 1-2 недель; при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим, необходим частый контроль количества тромбоцитов.
В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы препарата. В процессе клинического изучения анагрелида около 50% пациентов были в возрасте 60 лет и старше, и этим пациентам не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста. Тем не менее, у пожилых пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).
Пациенты с нарушениями функции почек
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени
Для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут (см. Раздел «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Анагрелид противопоказан при тяжелой почечной недостаточности. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать до назначения терапии анагрелидом и в ходе ее проведения.
Дети
Данные о величине начальной дозы анагрелида для детей ограничены. Начальная доза анагрелида для детей варьировалась от 0,5 мг в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки.
В связи с этим, для детей рекомендуется начальная доза 0,5 мг в сутки (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Побочное действие
-
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.
-
Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; нечасто - отеки, снижение массы тела; редко - увеличение массы тела.
-
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко - сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.
-
Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.
-
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, повышение АД, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.
-
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редко - гипертензия легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно - аллергический альвеолит.
-
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто - диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко - колит, гастрит, кровоточивость десен.
-
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; неизвестно - гепатит.
-
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко - сухость кожи.
-
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в спине.
-
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция; редко - ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит.
-
Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редко - астения, боль, гриппоподобный синдром.
-
Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации креатинина в крови.
Передозировка
Имеется небольшое количество сообщений о случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и купировались на фоне симптоматической терапии.
В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления, вплоть до артериальной гипотензии. Однократное введение анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления и головокружению.
Снижение тромбоцитов на фоне терапии анагрелидом имеет дозозависимый характер, поэтому тромбоцитопения, которая потенциально может спровоцировать кровотечение, также может быть симптомом передозировки препарата.
Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления количества тромбоцитов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными препаратами.
Влияние других лекарственных средств на анагрелид
Ингибиторы изофермента CYP1A2
Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и Ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.
Индукторы изофермента CYP1A2
Индукторы изофермента CYP1A2 могут уменьшать экспозицию анагрелида. У пациентов, одновременно принимающих индукторы изофермента CYP1A2 (например, омепразол), может потребоваться титрации дозы анагрелида для компенсации снижения его экспозиции.
Дигоксин и варфарин
Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.
Влияние анагрелида на другие лекарственные препараты
Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.
Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приеме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.
У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.
Взаимодействие с пищей
Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию.
Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Особые указания
Нарушение функции печени и почек
У пациентов с нарушением функции печени и почек легкой и средней степени тяжести перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом.
Контроль клинического состояния пациента
В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: клинического анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).
У пациентов этой популяции необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно на начальном периоде лечения. Применение анагрелида у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени не рекомендуется.
Тромбоциты
Количество тромбоцитов обычно начинает повышаться в течении 4 дней после отмены препарата и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней, возможно даже превышая исходные параметры. Поэтому, количество количество тромбоцитов следует определять часто.
Сердечно-сосудистая система
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического АМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции на анагрелид со стороны сердечнососудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.
Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием медицинских препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемии). Гипокалиемия и гипомагнезиемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом. а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc. Описаны серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и хроническую сердечную недостаточность (см. раздел «Побочное действие»).
С осторожностью следует применять анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида. в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его потенциальная польза превосходит потенциальные риски.
Легочная гипертензия
У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.
Дети
Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы для дифференциальной диагностики врожденного или вторичного тромбоцитоза, которые могут включать генетический анализ и биопсию коса ног о мозга.
Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска. Терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. В начале лечения следует регулярно оценивать соотношение его пользы и рисков, а также периодически оценивать необходимость продолжения данной терапии.
Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелобластного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования не известна, дети, характеризующиеся более длительным течением заболевания, имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.
Клинически значимые взаимодействия
Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Особенности действия препарата при первом приёме
В начале терапии часто появляется ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, задержка жидкости, диарея. Возникновение этих нежелательных эффектов, которые обычно исчезают самостоятельно в течение нескольких недель, можно предупредить, соблюдая медленное титрование дозы, проводимое после назначения стартовой дозы.
Действия при пропуске приёма одной или нескольких доз
При пропуске приёма одной или нескольких доз пациент должен продолжить приём препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При применении препарата возможно развитие головокружения (см. раздел «Побочное действие»).
В этом случае пациенту необходимо рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Срок годности
3 года.
Не применять после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.
Условия хранения
В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
