Фармакодинамика
Механизм действия
Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1к, которое специфично связывается с общей единицей белка р40 интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-12 и ИЛ-23 человека. Препарат Стелара ингибирует биоактивность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12Rβ1 экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Препарат Стелара не связывается с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12Rβ1 на поверхности клеток. Таким образом маловероятно что препарат Стелара будет способствовать опосредованной комплементом или антителами цитотоксичности в отношении клеток экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.
ИЛ-12 и ИЛ-23 представляют собой гетеродимерные цитокины, секретируемые активированными антигенпредставляющими клетками, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 стимулирует клетки-естественные киллеры (NK) и дифференцировку CD4+ Т-клеток до фенотипа Т-хелпера-1 (Тh1), а также стимулирует выработку интерферона гамма (ИФНγ). ИЛ-23 индуцирует путь Т-хелперов-17 (Тh17) и способствует выработке ИЛ-17А ИЛ-21 и ИЛ-22.
У пациентов с болезнью Крона отмечено повышение уровней ИЛ-12 и ИЛ-23 в кишечнике и лимфатических узлах. Это сопровождается увеличением уровней интерферона и ИЛ-17А в сыворотке указывая что ИЛ-12 и ИЛ-23 способствуют активации Th1 и Тh17 при болезни Крона. Кроме того, как ИЛ-12, так и ИЛ-23 могут стимулировать выработку Т-клетками ФНО-α что приводит к хроническому воспалению кишечника и повреждению эпителиальных клеток. Была обнаружена достоверная взаимосвязь между болезнью Крона и генетическим полиморфизмом генов ИЛ23R и ИЛ 2В, что указывает на потенциальную причинную роль сигнальной системы ИЛ-12/23 в развитии заболевания. Это подтверждается доклиническими данными, свидетельствующими, что активация сигнального пути ИЛ-12/23 необходима для развития повреждения кишечника у мышей со смоделированным воспалительным поражением кишечника. Связывая общую субъединицу р40 ИЛ-12 и ИЛ-23, препарат Стелара может влиять на клиническое течение болезни Крона посредством прерывания пути выработки цитокинов Тh1 и Тh17, которые играют центральную роль в патогенезе этих заболеваний.
У пациентов с болезнью Крона в результате терапии препаратом Стелара отмечалось значимое снижение уровней маркеров воспаления в том числе С-реактивного белка (CRP) и фекального кальпротектина. У пациентов, получавших препарат Стелара в течение 44 недель, по сравнению с группой плацебо достигалось и сохранялось снижение в сыворотке крови концентраций ИФНγ и ИЛ-17А являющихся провоспалительными цитокинами регулируемыми ИЛ-12 и ИЛ-23.
Иммунизация
Во время долгосрочного клинического исследования у пациентов, получавших препарат Стелара в течение по крайней мере 3.5 лет, наблюдался иммунный ответ на полисахаридную пневмококковую и противостолбнячную вакцину схожий с таковым в контрольной группе пациентов, получавших несистемную терапию. У примерно одинакового относительного числа (%) пациентов, получающих лечение препаратом Стелара, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител.
Показания
Препарат Стелара в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий предназначен для терапии взрослых пациентов с болезнью Крона умеренной и тяжелой степени.
Препарат Стелара в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий предназначен для:
-
индукции и поддержания клинического ответа
-
индукции и поддержания клинической ремиссии
-
достижения бесстероидной ремиссии
-
индукции эндоскопической ремиссии
-
улучшения связанного со здоровьем качества жизни
-
у взрослых пациентов с активной болезнью Крона умеренной и тяжелой степени у которых:
-
прогрессирование заболевания продолжалось на фоне терапии иммуномодуляторами или кортикостероидами или была выявлена непереносимость этих препаратов или
-
наблюдалась зависимость от кортикостероидов или
-
прогрессирование заболевания продолжаюсь на фоне терапии одним или несколькими ингибиторами ФНO) или была выявлена непереносимость одного или нескольких ингибиторов ФHО.
Противопоказания
-
Клинически значимая повышенная чувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
-
клинически значимая активная инфекция (например, активный туберкулез);
-
детский возраст до 18 лет.
Беременность и лактация
Беременность
В исследованиях на животных не было получено доказательств тератогенности, врожденных дефектов или задержек развития при применении доз примерно в 45 раз превышающих самую высокую эквивалентную дозу, предназначенную для применения у людей. Тем не менее исследования влияния устекинумаба на репродуктивную функцию и на развитие потомства у животных не всегда прогнозируют реакции, развивающиеся у человека.
Неизвестно, может ли применение препарата Стелара нанести вред плоду при применении у беременных женщин или повлиять на репродуктивную функцию. Препарат Стелара следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза от применения у матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Выделение препарата Стелара с грудным молоком наблюдалось у обезьян. Неизвестно абсорбируется ли препарат Стелара системно после приема внутрь. Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком у человека и в связи с возможностью возникновения нежелательных явлений у детей получающих грудное молоко следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период приема препарата или об отмене терапии устекинумабом.
Фертильность
Оценка влияния препарата Стелара на фертильность человека не проводилась. В исследовании фертильности, проведенном у мышей, не было выявлено неблагоприятных эффектов в отношении фертильности самок.
Способ применения и дозы
Болезнь Крона
Дозы
Пациентам с болезнью Крона рекомендовано однократное инициирующее терапию внутривенное введение препарата Стелара в дозе рассчитанной на основании массы тела.
Таблица 1: Инициирующая доза препарата Стелара (внутривенное введение)а
Масса тела пациента на момент введения препарата Доза Количество флаконов препарата Стелара концентрат для приготовления раствора для инфузий 130 мг
-
При мессе тела < 55 кг доза устекинумаба – 260 мг (2 флакона препарата Стелара концентрат для приготовления раствора для инфузий 130 мг).
-
При массе тела > 55 кг-≤ 85 кг доза устекинумаба – 390 мг (2 флакона препарата Стелара концентрат для приготовления раствора для инфузий 130 мг).
-
При массе тела > 85 кг доза устекинумаба – 520 мг (4 флакона препарата Стелара концентрат для приготовления раствора для инфузий 130 мг).
Через 8 недель после введения инициирующей дозы препарат Стелара вводится подкожно в дозе 90 мг (первое подкожное введение). Для подкожного введения используется препарат Стелара в лекарственной форме раствор для подкожного введения.
Информация о последующих подкожных введениях препарата указана в инструкции по медицинскому применению препарата Стелара раствор для подкожного введения.
Особые группы пациентов
Дети
Исследования препарата Стелара в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий у детей младше 18 лет не проводились.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях не наблюдалось существенных возрастных различий клиренса или объема распределения препарата. Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для окончательного вывода о влиянии возраста на клиническую эффективность препарата.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.
Способ применения
Препарат Стелара концентрат для приготовления раствора для инфузий 130 мг предназначен только для внутривенного инфузионного введения.
Внутривенное инфузионное введение препарата Стелара должно проводиться только квалифицированными медицинскими работниками.
Инструкции по приготовлению раствора обращению с ним и его утилизации
Приготовление раствора препарата Стелара концентрат для приготовления раствора для инфузий 130 мг должно производиться квалифицированными специалистами с соблюдением требований асептики следующим образом:
-
Рассчитайте необходимую дозу и требуемое количество флаконов препарата Стелара на основании массы тела пациента. Каждый флакон препарата Стелара объемом 26 мл содержит 130 мг устекинумаба.
-
Из инфузионной емкости содержащей 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия извлеките объем раствора равный объему препарата Стелара, который необходимо ввести пациенту (на каждый флакон препарата Стелара необходимо извлечь из инфузионной емкости 26 мл раствора хлорида натрия т.е. при необходимости введения двух флаконов требуется извлечь 52 мл при введении трех флаконов - 78 мл при введении четырех флаконов - 104 мл; извлеченный раствор утилизируется). При необходимости допускается использование инфузионных емкостей объемом 250мл содержащих 0,45% раствор хлорида натрия.
-
Из каждого флакона препарата Стелара извлеките 26 мл концентрата и введите его емкость с инфузионным раствором. Итоговый объем получившегося раствора препарата должен быть равен 250 мл. Осторожно перемешайте.
-
Перед введением внимательно осмотрите полученный раствор. При выявлении в растворе видимых непрозрачных частиц изменении цвета или наличии инородных частиц использовать такой раствор запрещается.
-
Введите полученный раствор препарата пациенту путем внутривенной инфузии длительностью не менее одного часа. Раствор необходимо использовать в течение 8 часов после приготовления.
-
Используйте только инфузионные наборы со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низким связыванием белков (размер пор 02 микрометра).
-
Запрещается вводить препарат Стелара одновременно с другими препаратами через одну и ту же инфузионную систему.
-
Каждый флакон препарата Стелара предназначен только для одноразового использования и весь неиспользованный концентрат должен быть утилизирован в соответствии с действующими правилами.
Побочные эффекты
Опыт применения в клинических исследованиях у взрослых пациентов
-
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей назофарингит синусит, воспаление подкожной жировой клетчатки одонтогенные инфекции опоясывающий лишай вирусные инфекции верхних дыхательных путей вульвовагинальные грибковые инфекции.
-
Нарушения со стороны психики: депрессия.
-
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение головная боль.
-
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: орофарингеальная боль, заложенность носа.
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея тошнота рвота.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, акне.
-
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, боль в спине миалгия артралгия.
-
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: усталость эритема в месте введения боль в месте введения, реакции в месте введения (в том числе кровотечение гематома уплотнение припухлость и зуд) астения.
Опыт пострегистрационного применения
-
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (в том числе сыпь крапивница), серьезные реакции гиперчувствительности (в том числе анафилаксия и ангионевротический отек).
-
Инфекции и инвазии: инфекции нижних отделовдыхательных путей.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: пустулёзный псориаз, эритродермический псориаз.
Передозировка
При однократных внутривенных введениях доз до 6 мг/кг в рамках клинических исследований не отмечалось токсичности, ограничивающей дозу. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет любых признаков и проявлений нежелательных реакций с целью немедленного начала соответствующей симптоматической терапии.
Взаимодействие
Исследования лекарственных взаимодействий с препаратом Стелара у человека не проводились. Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 на регуляцию изоферментов CYP450 оценивались in vitro с использованием гепатоцитов человека. В исследовании было показано, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYP450 человека (CYP1А2 2В6 2С9 2С19 2D6 или 3А4). Полученные результаты не предполагают необходимости коррекции дозы у пациентов принимающих одновременно с препаратом Стелара препараты метаболизируемые изоферментами CYP450.
Живые вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Стелара.
Особые указания
Инфекции
Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом и потенциально может увеличивать риск возникновения инфекций и реактивации латентных инфекций.
В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат Стелара наблюдались случаи возникновения серьезных бактериальных и вирусных инфекций.
Препарат Стелара не следует применять у пациентов с клинически значимой активной инфекцией. Следует с осторожностью применять препарат Стелара у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе.
Перед началом терапии препаратом Стелара следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза. Препарат Стелара не следует применять у пациентов с активным туберкулезом. Перед применением препарата Стелара следует провести терапию латентного туберкулеза. Кроме того, противотуберкулезную терапию перед началом применения препарата Стелара следует провести пациентам с латентным или активным туберкулезом в анамнезе для которых отсутствует подтверждение проведения эффективного курса лечения. У пациентов, получающих препарат Стелара во время и после терапии, следует внимательно контролировать признаки или симптомы активного туберкулеза.
Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае появления признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции. В случае если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо проводить тщательное наблюдение пациента и не применять препарат Стелара до разрешения инфекционного процесса.
Злокачественные новообразования
Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом. Препараты-иммунодепрессанты могут способствовать увеличению риска развития злокачественных новообразований. У некоторых пациентов, получавших препарат Стелара в рамках клинических исследований, наблюдалось развитие кожных и некожных злокачественных новообразований.
Применение препарата Стелара не изучалось у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Стелара пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Стелара у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями.
У всех пациентов особенно у пациентов в возрасте старше 60 лет и у пациентов, ранее получавших длительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.
Реакции гиперчувствительности
В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности включая анафилаксию и ангионевротический отек. В случае развития анафилактических или других серьезных реакций гиперчувствительности следует начать соответствующую терапию и прекратить применение препарата Стелара.
Вакцинация
Не рекомендуется применять живые вирусные или живые бактериальные вакцины одновременно с препаратом Стелара.
Данные о вторичном инфицировании при применении живых вакцин у пациентов, получающих препарат Стелара отсутствуют.
Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение препаратом Стелара. поскольку имеется риск вирусо- или бактериовыделения и передачи инфекции от этих лиц пациентам.
Пациентам, получающим препарат Стелара можно одновременно вводить инактивированные или неживые вакцины.
Длительное лечение препаратом Стелара не подавляет гуморальный иммунный ответ на вакцины, содержащие пневмококковый полисахарид и противостолбнячную вакцину.
Иммуносупрессия
В исследованиях у пациентов с болезнью Крона совместное применение препарата Стелара с иммуномодуляторами (6-меркаптопурином азатиоприном метотрексатом) или с кортикостероидами не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения иммунодепрессантов и устекинумаба а также при переходе с терапии другими биологическими препаратами на терапию устекинумабом.
Иммунотерапия
Безопасность и эффективность применения препарата Стелара у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлена. Препарат Стелара может оказывать влияние на иммунотерапию аллергических заболеваний. Следует соблюдать осторожностью при применении устекинумаба у пациентов, получающих или ранее получавших иммунотерапию аллергических заболеваний особенно если такая терапия связана с анафилаксией.
Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.
Не замораживать. Не встряхивать. После приготовления раствор можно хранить при комнатной температуре не более 4 ч.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
