Фармакодинамика
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным методом рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоафинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.
При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой (БА) отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Генолар® и сохранялась на достигнутом уровне весь период между введением последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96%. Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы, вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены лечения препаратом, обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgE и уменьшение концентрации свободного IgE были обратимыми. После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены омализумаба.
При применении омализумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА, требующее применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС, по сравнению с плацебо.
На фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС при применении омализумаба в течение 16 недель, также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии омализумабом сохранялось в течение более длительного времени, по сравнению с плацебо.
При применении омализумаба у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения омализумаба в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии, по сравнению с группой применения плацебо.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХИК заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХИК снижается.
Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
В клинических исследованиях у пациентов с ХИК, так же, как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgE и повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного (п/к) введения первой дозы омализумаба.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Концентрация общего IgE в сыворотке крови повышалась после введения первой дозы, вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgE в сыворотке крови на 12 неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше, по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне весь период между 12 и 24 неделями лечения. После отмены омализумаба в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgE уменьшалась, а концентрация свободного IgE увеличивалась, приближаясь к исходным значениям.
При применении омализумаба в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХИК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.
Кроме того, омализумаб в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), количества дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с ХИК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).
Показания к применению
Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов в возрасте 6 лет и старше. Препарат Генолар® следует применять у пациентов с исходной концентрацией IgE и массой тела, соответствующих приведенным в таблице по подбору режима дозирования.
Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к омализумабу или другим компонентам препарата.
Детский возраст у пациентов с атопической БА – до 6 лет и у пациентов с ХИК – до 12 лет, в связи с отсутствием соответствующих данных по эффективности и безопасности.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах), страдающих аутоиммунными заболеваниями, заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов (см. раздел «Побочное действие»).
Применение препарата Генолар®, как и других протеинсодержащих препаратов, может вызывать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. Поэтому перед введением препарата следует заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Специальных клинических исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось.
Анализ результатов проспективного регистрового исследования у беременных женщин (EXPECT), получавших лечение омализумабом (n=250), показал, что распространенность основных врожденных аномалий в исследуемой группе была сопоставима с контрольной группой пациентов (среднетяжелая и тяжелая астма) – 8,1 и 8,9%, соответственно. Данное исследование не может гарантировать отсутствие какого-либо риска из-за методологических ограничений, включая нерандомизированный дизайн и потенциальные различия между сравниваемыми группами пациентов.
Известно, что молекулы IgG проникают через гемато-плацентарный барьер.
В исследованиях на животных (обезьяны вида Масаса fascicularis), которым подкожно была введена доза омализумаба, примерно в 8 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу для человека, не было обнаружено признаков негативного влияния на плод.
Так как человеческий IgG выделяется с грудным молоком, присутствие омализумаба в грудном молоке также является ожидаемым. При анализе проспективного регистрового исследования у беременных женщин частота выявленных младенческих инфекций была оценена, как ответная реакция развития иммунной системы на воздействие омализумаба во время беременности и кормления грудью. Большинство детей в исследуемой популяции находились на грудном вскармливании (77,5%, 186/240). Серьезные нежелательные явления, классифицируемые как «инфекции и инвазии», наблюдались у 11,4% (5/44) детей, которые не находились на грудном вскармливании, у 10,4% (16/154) детей, которые подверглись воздействию омализумаба при кормлении грудью, и 12,5% (4/32) детей, которые получали молоко от матерей, не получавших лечение омализумабом (важно учитывать, что исследование имеет методологические ограничения, в том числе, нерандомизированный дизайн).
Преимущества грудного вскармливания для здоровья и развития младенца, клиническая потребность матери в препарате Генолар®, а также любые потенциальные неблагоприятные воздействия омализумаба или же основного состояния матери на грудного ребенка всегда должны учитываться.
Клинические рекомендации (относительно риска, связанного с заболеванием матери и/или риском для эмбриона/плода)
Имеются данные, свидетельствующие о том, что у женщин с плохо или частично контролируемой астмой, имеется повышенный риск преэклампсии и невынашивания беременности/преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела. У беременных женщин уровень контроля астмы должен тщательно мониторироваться, и, в случае необходимости, подобранное лечение следует корректировать для поддержания оптимального контроля заболевания.
Влияние на репродуктивный потенциал у мужчин и женщин
Специальных рекомендаций для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом нет.
Влияние на фертильность
Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности у животных при подкожном многократном введении доз, превышающих 75 мг/кг в неделю.
Побочное действие
Атопическая БА
-
Инфекционные и паразитарные заболевания: фарингит, паразитарные инвазии.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, появление антител к омализумабу,
-
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
-
Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, «приливы».
-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, аллергический бронхоспазм отек гортани
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, диспепсические явления
-
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность, увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
ХИК
-
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.
-
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головная боль в области придаточных пазух носа.
-
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница, анафилаксия.
Передозировка
О случаях передозировки омализумабом до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза омализумаба до настоящего времени не определена. При однократном внутривенном введении в дозе до 4000 мг не отмечено признаков дозолимитирующей токсичности. При введении наивысшей кумулятивной дозы препарата – 44 000 мг в течение 20 недель не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых НЯ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку IgE может участвовать в формировании иммунного ответа на некоторые гельминтные инвазии, омализумаб может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных и других паразитарных инвазий.
Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с другими препаратами мала. Специальных исследований по взаимодействию омализумаба с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие омализумаба с лекарственными препаратами, используемыми для лечения БА или ХИК, маловероятно.
Атоническая БА
В клинических исследованиях омализумаб широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета2-адреномиметиками короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность омализумаба.
В настоящее время данные по применению омализумаба в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
ХИК
В клинических исследованиях омализумаб применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов), антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности омализумаба. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияния блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов на фармакокинетику омализумаба. Применение омализумаба в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.
Особые указания
Аллергические реакции
При применении препарата Генолар®, как и любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение. В клинических исследованиях развитие анафилаксии и анафилактоидных реакций отмечалось при применении как первой, так и повторных доз омализумаба. В большинстве случаев возникновение таких реакций отмечалось в течение 2 часов после введения препарата.
Так же как при применении иных гуманизированных моноклональных антител в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
Сывороточная болезнь
У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в том числе омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, являющихся проявлением отсроченных аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают в себя: артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.
Синдром Черджа-Стросса и гиперэозинофильный синдром
У пациентов с БА тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или синдром Черджа-Стросса (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом), для лечения которых обычно применяют терапию системными глюкокортикостероидами (ГКС).
В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические лекарственные препараты, в том числе омализумаб, может проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС.
Врачу следует проявлять настороженность к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшению течения легочных симптомов, патологии придаточных пазух носа, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии у таких пациентов.
В случае развития вышеуказанных нарушений тяжелой степени со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.
Общие указания
Препарат не следует применять для лечения острых приступов БА, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgE, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.
Не изучалось применение омализумаба у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.
Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с омализумабом, снижают постепенно под наблюдением врача.
Содержание сахарозы в препарате не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию глюкозы в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом, поэтому коррекция дозы омализумаба и/или гипогликемических препаратов не требуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Лиофилизата – 4 года, растворителя – 4 года.
Срок годности препарата соответствует наименьшему сроку годности одного из компонентов.
Не использовать позже срока, указанного на упаковке.
