Фармакологические свойства
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга. Пэгфилграстим – ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого Г-КСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа.
Пэгфилграстим представляет собой лекарственную форму филграстима длительного действия вследствие сниженного почечного клиренса. Показано, что пэгфилграстим и филграстим обладают идентичными механизмами действия, вызывая значительное повышение количества нейтрофилов в периферической крови в течение 24 ч при незначительном повышении количества моноцитов и/или лимфоцитов. Аналогично филграстиму, нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение пэгфилграстима, характеризуются нормальной или усиленной функцией, что было продемонстрировано в рамках анализов хемотаксиса и фагоцитарной функции. Было показано, что Г-КСФ, как и другие гемопоэтические факторы роста, стимулирует in vitro клетки эндотелия человека. Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток, в том числе злокачественных, in vitro, и аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении некоторых немиелоидных клеток in vitro.
Показания к применению
Снижение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов).
Противопоказания
-
Гиперчувствительность к пэгфилграстиму, филграстиму или к любому другому компоненту препарата.
-
Для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.
-
Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
-
Детский возраст до 18 лет.
-
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
-
Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный).
-
Серповидно-клеточная анемия.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении пэгфилграстима беременными женщинами ограничены или отсутствуют. Пэгфилграстим не рекомендован к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.
Период грудного вскармливания
В настоящее время отсутствует достаточная информация об экскреции пэгфилграстима или его метаболитов в грудное молоко, в связи с чем невозможно исключить риск со стороны новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от применения пэгфилграстима, на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для женщины.
Фертильность
Пэгфилграстим не оказывал негативного влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс при введении в суммарных недельных дозах, приблизительно в 6-9 раз превышающих рекомендуемые для человека (рассчитанные с учетом площади поверхности тела).
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Поэксо® должно проводиться только под контролем опытного онколога или гематолога.
Режим дозирования
В рамках каждого цикла химиотерапии рекомендуется введение одной дозы препарата Поэксо®, 6 мг (один предварительно заполненный шприц); препарат применяется не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии или за 14 дней до проведения химиотерапии. Учитывая соответствующие клинические эффекты и потенциальный риск развития лейкоцитоза, в процессе терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50×109/л после ожидаемого периода минимальных значений показателя, необходимо немедленно отменить препарат.
Способ применения
Поэксо® вводится подкожно (п/к). Инъекцию необходимо делать в бедро, живот или наружную поверхность плеча.
Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Поэксо® у детей не установлены. Имеющиеся данные описаны в разделе «Фармакокинетика» и «Побочное действие», но рекомендации в отношении режима дозирования для детей не могут быть определены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменение дозы у пациентов с почечной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, не рекомендуется.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Следует осмотреть раствор препарата на наличие посторонних видимых частиц перед введением. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора.
Чрезмерное встряхивание может привести к образованию агрегатов пэгфилграстима, снижая его биологическую активность.
Перед инъекцией дают раствору в предварительно заполненном шприце достичь комнатной температуры.
Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.
Побочное действие
-
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитоз, серповидно-клеточный криз, спленомегалия, разрыв селезенки.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилаксия.
-
Нарушения питания и обмена веществ: повышение концентрации мочевой кислоты.
-
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.
-
Нарушения со стороны сосудистой системы: синдром повышенной проницаемости капилляров, аортит.
-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: острый респираторный дистресс-синдром, нежелательные реакции со стороны легких (интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты легких и фиброз легких), кровохарканье, легочное кровотечение.
-
Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит, синдром Свита (острый фебрильный дерматоз), кожный васкулит.
-
Нарушения со стороны костномышечной системы и соединительной ткани: боль в костях, скелетно-мышечная боль (миалгия, артралгия, боли в конечности, боль в спине, скелетно-мышечная боль, боли в шее).
-
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гломерулонефрит.
-
Системные нарушения и осложнения в месте введения: боль в месте введения, некардиогенные боли в грудной клетке, реакции в месте инъекции.
-
Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, транзиторное повышение функциональных проб печени (АЛТ и ACT).
Передозировка
При однократном подкожном введении пэгфилграстима в дозе 300 мкг/кг ограниченному количеству здоровых добровольцев и пациентов с немелкоклеточным раком легкого, развития серьезных нежелательных реакций не наблюдалось.
Нежелательные реакции не отличались от таковых, отмечаемых при применении меньших доз пэгфилграстима.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии, пэгфилграстим следует вводить не ранее, чем через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях пэгфилграстим безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств. Одновременное применение пэгфилграстима с другими химиотерапевтическими агентами у пациентов не изучалось. У животных одновременное введение пэгфилграстима и 5-фторурацила или других антиметаболитов, как было показано, потенцировало миелосупрессию.
Возможные взаимодействия с другими факторами роста гематопоэтических клеток и цитокинами специально не исследовались в клинических исследованиях.
Имеется потенциальная вероятность взаимодействия с препаратами лития, которые также стимулируют высвобождение нейтрофилов; специальных исследований данного взаимодействия не проводилось. Однако отсутствуют доказательства того, что подобное взаимодействие может быть неблагоприятным.
Безопасность и эффективность применения препарата Поэксо® у пациентов, получающих химиотерапию, ассоциированную с отсроченной миелосупрессией, например, производными нитрозомочевины, не оценивались.
Специальных исследований лекарственного взаимодействия или метаболизма не проводилось, однако в клинических исследованиях не было продемонстрированно межлекарственных взаимодействий пэгфилграстима с другими лекарственными средствами.
Несовместимость
Поэксо® не должен смешиваться с другими препаратами, в частности, с растворами натрия хлорида.
Особые указания
Прослеживаемость операций с препаратом
С целью улучшения возможности проследить применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов торговое наименование препарата должно быть четко указано в медицинской документации пациента.
Ограниченные клинические данные свидетельствуют о сравнимом влиянии пэгфилграстима и филграстима на длительность восстановления после тяжелой нейтропении у пациентов с впервые выявленным острым миелолейкозом (ОМЛ). Однако длительная эффективность пэгфилграстима при ОМЛ не установлена; поэтому он должен применяться с осторожностью данной популяцией пациентов.
Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, и аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.
Безопасность и эффективность применения пэгфилграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом, хроническим миелолейкозом, а также у пациентов с вторичным ОМЛ не установлены; поэтому данный препарат не должен применяться этими пациентами. Следует соблюдать особую осторожность при дифференциальной диагностике бластной трансформации при хроническом миелолейкозе и ОМЛ.
Безопасность и эффективность применения пэгфилграстима у первичных пациентов с ОМЛ в возрасте <55 лет, имеющих цитогенетический фенотип t(15; 17), не установлены.
Безопасность и эффективность пэгфилграстима не изучена у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию. Данный препарат не следует применять для повышения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленных режимов дозирования.
Нежелательные явления со стороны легких
После введения Г-КСФ отмечались нежелательные явления со стороны легких, в частности, интерстициальная пневмония. Группу повышенного риска могут составлять пациенты, имеющие в недавнем анамнезе инфильтраты в легких или пневмонию.
Развитие клинических проявлений со стороны легких, в частности, кашля, повышения температуры тела и диспноэ, ассоциирующихся с появлением инфильтратов легких по данным лучевых исследований, а также ухудшение функции легких наряду с повышением количества нейтрофилов, могут являться ранними проявлениями острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В этих условиях необходимо прекратить применение пэгфилграстима по решению врача и назначить соответствующее лечение.
Гломерулонефрит
Гломерулонефрит наблюдался у пациентов, которым вводили филграстим и пэгфилграстим.
Обычно после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом, признаки гломерулонефрита разрешались. Рекомендуется контроль показателей мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и характеризовался наличием гипотензии, гипоальбуминемии, отека и гемоконцентрации. Пациенты, у которых развился синдром повышенной проницаемости капилляров, подлежат тщательному мониторингу и стандартному симптоматическому лечению, которое может включать необходимость применения интенсивной терапии.
Спленомегалия и разрыв селезенки
При применении пэгфилграстима отмечались случаи в целом бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического осмотра или ультразвукового исследования). При развитии боли в левом верхнем отделе живота или в левом плече необходимо включать в спектр дифференциальной диагностики разрыв селезенки.
Тромбоцитопения и анемия
Монотерапия пэгфилграстимом не исключает риск развития тромбоцитопении и анемии, поскольку миелосупрессивная химиотерапия в данной ситуации продолжается в полной дозе. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Необходимо уделять особое внимание при проведении моно- или комбинированной химиотерапии, способной индуцировать тяжелую тромбоцитопению.
Серповидно-клеточная анемия
У пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечалось развитие серповидно-клеточных кризов на фоне терапии пэгфилграстимом (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пэгфилграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S или серповидно-клеточной анемией, осуществляя при этом контроль соответствующих клинических и лабораторных параметров, а также проявлять внимание к возможной ассоциации применения данного препарата с увеличением селезенки и вазоокклюзивным кризом.
Лейкоцитоз
Повышение количества лейкоцитов до уровня 100×109/л и выше отмечалось у <1% пациентов, получавших пэгфилграстим. Не регистрировалось нежелательных явлений, которые могли быть обусловлены лейкоцитозом данной степени выраженности. Транзиторное повышение количества лейкоцитов такой степени выраженности обычно отмечается в течение 24-48 ч после введения препарата и согласуется с его фармакодинамическими эффектами. Учитывая соответствующие клинические эффекты и потенциальный риск развития лейкоцитоза, в процессе терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50×109/л после ожидаемого периода минимальных значений показателя, необходимо немедленно отменить препарат.
Гиперчувствительность
У пациентов, получающих пэгфилграстим, сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, на фоне начальной или последующей терапии. Необходимо отменить пэгфилграстим без последующего возобновления его использования у пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью. Пэгфилграстим не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к пэгфилграстиму или филграстиму в анамнезе. В случае развития серьезных аллергических реакций, следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.
Иммуногенность
Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к пэгфилграстиму как правило низкая. Продукция связывающих антител является ожидаемым при применении всех биологических средств; однако, согласно имеющимся данным, они не обладают нейтрализующей активностью.
Аортит
У здоровых добровольцев и пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших Г-КСФ, отмечались случаи аортита. Симптомами данного состояния являются повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев диагноз аортита устанавливался при помощи компьютерной томографии и заболевание обычно разрешалось после отмены Г-КСФ.
Другие предупреждения
Безопасность и эффективность применения препарата Поэксо® с целью мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников у пациентов и здоровых доноров адекватно не оценивались.
Повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными ложноположительными результатами остеосцинтиграфии. Это должно учитываться при интерпретации результатов остеосцинтиграфии.
Препарат Поэксо® содержит сорбитол. Пациенты, страдающие редкими врожденными нарушениями (непереносимостью фруктозы), не должны получать данный препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной дозе (6 мг) и поэтому может расцениваться как практически не содержащий натрия.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
