Фармакодинамика
Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-галактозидазы — лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаосилцерамида (globotriaosylceramide - GL-3).
Снижение или отсутствие активности альфа-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что, в конечном счете, приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.
Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессивное снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.
После внутривенного (в/в) введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы. Были оценены эффекты применения доз 0,3, 1 и 3 мг/кг 1 раз в 2 нед и доз 1 и 3 мг/кг 1 раз каждые 2 дня. Уменьшение содержания GL-3 наблюдалось в почках, сердце, коже и плазме при всех режимах дозирования. Снижение содержания GL-3 в плазме носило дозозависимый характер, но было менее постоянным при применении дозы 0,3 мг/кг. Кроме того, было установлено, что реакции, связанные с инфузией (РСИ), также носили дозозависимый характер. Фабразим® проявлял эффективность, удаляя GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 нед лечения.
Почечная функция, определяемая по скорости клубочковой фильтрации, уровню креатинина в сыворотке и протеинурии, оставалась стабильной у большинства пациентов. Однако эффект, оказываемый на почечную функцию, при применении Фабразима у некоторых пациентов с развившейся почечной патологией, был ограниченным.
Несмотря на то что специфических исследований для оценки эффекта на неврологическую симптоматику не проводилось, результаты также указывают, что при проведении ферментозаместительной терапии у пациентов может наблюдаться уменьшение боли и улучшение качества жизни.
Частота возникновения клинических осложнений была значительно ниже среди пациентов, получавших Фабразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Этот результат в равной мере относился к осложнениям со стороны почек, сердца и сосудов мозга.
Лечение Фабразимом в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед обеспечивает улучшение основных клинических результатов (снижает частоту возникновения поражения почек, сердца, сосудов мозга) у больных с болезнью Фабри в ранней и развитой стадии. Ввиду медленного прогрессирования заболевания, его раннее выявление и лечение являются определяющими факторами для достижения лучших результатов.
В продолжение 24 нед лечения с применением дозы 1 мг/кг 1 раз в 2 нед, режим дозирования 0,3 мг/кг каждые 2 нед в течение 18 мес поддерживал клиренс клеточного GL-3 в капиллярном эндотелии почек, других типах клеток почек и кожи (поверхностный эндотелий капилляров кожи) у большинства пациентов.
Однако при применении более низкой дозы, определенную роль в клиренсе GL-3 у некоторых пациентов могут играть антитела IgG. Из-за малого числа пациентов, точный вывод относительно поддерживающего режима дозирования сделать нельзя, но полученные результаты предполагают, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 нед, уменьшающей основную массу GL-3, доза 0,3 мг/кг каждые 2 нед может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3 у некоторых пациентов.
Показания
Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность альфа-галактозидазы А).
Противопоказания
Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Достоверные данные о применении агалсидазы бета в период беременности и лактации отсутствуют.
Фабразим® не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости. Агалсидаза бета может выделяться в грудное молоко. Поскольку данные о действии агалсидазы бета на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют, во время применения Фабразима кормление грудью рекомендуется прекратить.
Побочные действия
-
Инфекции и инвазии: назофарингит, ринит.
-
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.
-
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезия, головокружение, сонливость, гипертензия, чувство жжения, апатия, обморок, гипертензия, тремор.
-
Со стороны органа зрения: повышенное слезоотделение, зуд в глазах, гипертермия глаз.
-
Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах, головокружение, отечность наружного уха, боль в ушах.
-
Со стороны сердечной системы: тахикардия, сердцебиение, брадикардия, синусная брадикардия.
-
Со стороны сосудистой системы: приливы, повышение артериального давления, бледность, гипотония, похолодание конечностей, приливы жара.
-
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: одышка, заложенность носа, чувство стеснения в горле, стридор, кашель, усиление одышки, бронхоспазм, фаринголарингеальная боль, ринорея, тахипноэ, заложенность верхних дыхательных путей.
-
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, дискомфорт в животе, в т.ч. в желудке, снижение чувствительности слизистой оболочки рта, диарея, диспепсия, дисфагия.
-
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, крапивница, эритема, генерализованный зуд, ангионевротический отек, отек лица, макуло-папулезная сыпь, сетчатое ливедо, эритематозная сыпь, сыпь с зудом, изменение цвета кожи, дискомфорт кожи.
-
Со стороны скелетно-мышечной и соединительно-тканной систем: боль в конечностях, боль в мышцах, боль в спине, мышечные спазмы, артралгия, мышечная скованность, костно-мышечная тугоподвижность, скелетно-мышечная боль.
-
Место инъекции и общее самочувствие: озноб, повышение температуры тела, ощущение холода, усталость, дискомфорт в грудной клетке, ощущение жара, периферические отеки, боль, отечность лица, астения, боль в грудной клетке, гипертермия, ощущение жара или холода, гриппоподобное состояние, боль в месте инъекции, тромбоз в песте инъекции, недомогание, отек.
Взаимодействие
Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно ее влияние на цитохром Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.
Фабразим® не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохиноном или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности агалсидазы бета.
В связи с отсутствием исследований на совместимость, Фабразим® не должен смешиваться с другими препаратами в одной инфузии.
Способ применения и дозы
Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими врожденными метаболическими заболеваниями.
Рекомендуемая доза Фабразима составляет 1 мг/кг каждые 2 нед в виде в/в инфузии. В клинических исследованиях применялись альтернативные режимы дозирования. В одном из исследований было установлено, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 нед в течение 6 мес, применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 нед может обеспечить поддержание клиренса GL-3 в определенных типах клеток у некоторых пациентов, однако значение этих данных в отдаленном периоде не установлено (см. «Фармакодинамика»).
С целью уменьшения потенциальной возможности развития реакций, связанных с инфузией, начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч).
После установления толерантности при проведении последующих инфузий скорость инфузии можно постепенно увеличить.
У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.
Безопасность и эффективность Фабразима у пациентов старше 65 лет не установлена, и в настоящий момент рекомендации о режиме дозирования у данной категории пациентов отсутствуют.
Применение в педиатрии
Исследования у детей от рождения до 7 лет не проводились.
В настоящий момент рекомендаций о режиме дозирования в данной возрастной группе педиатрических пациентов нет, т.к. данные о безопасности и эффективности препарата отсутствуют.
У детей в возрасте 8–16 лет коррекция дозы не требуется.
Передозировка
Не сообщалось о случаях передозировки препарата. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг.
Особые указания
Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью или ее отсутствием ожидается образование антител IgG. У большинства пациентов вырабатывались антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 мес после первой инфузии Фабразима. С течением времени, большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (≥4-кратное снижение титра от пикового значения до последнего измерения — 40% пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживаюсь, что подтверждено 2 последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП) — 14% пациентов), или продемонстрировали постоянный титр антител (35% пациентов).
У пациентов с антителами к r-hαGAL выше вероятность развития РСИ, которые представляют собой любое побочное действие, развившееся в день проведения инфузии. У этих пациентов повторное введение агалсидазы бета должно проводиться с осторожностью (см. «Побочное действие»).
Необходимо регулярно мониторировать титр антител. В клинических исследованиях 67% пациентов испытывали по крайней мере 1 РСИ (см. «Побочные действия»). Частота возникновения РСИ уменьшалась с течением времени. Пациенты с развившимися легкими или умеренными РСИ при применении агалсидазы бета во время клинических исследований продолжили терапию после уменьшения скорости инфузии (около 0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после проведения премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или ГКС.
Как при в/в введении любого белкового препарата, возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа, у небольшого числа пациентов — реакции гиперчувствительности немедленного типа (тип 1). В случае развития тяжелой аллергической реакции или реакции анафилактического типа, необходимо немедленно прекратить введение Фабразима и принять соответствующие меры. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты неотложной терапии. В клинических исследованиях после проведения провокационных проб, проводили повторное введение Фабразима пациентам с положительным титром IgE и положительной кожной пробой к Фабразиму. В этом исследовании повторное введение препарата сначала проводилось в более низкой дозе и при более низкой скорости (1/2 терапевтической дозы и 1/25 начальной стандартной рекомендуемой скорости).
При нормальной переносимости инфузии доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг, и скорость инфузии может быть постепенно увеличена по мере переносимости пациента.
Эффект от лечения Фабразимом на почки может быть снижен у больных с выраженным заболеванием почек.
Исследований влияния Фабразима на репродуктивную функцию не проводилось.
Инструкция по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий должен быть в асептических условиях восстановлен водой для инъекций, разведен 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения и затем введен путем в/в инфузии.
Следует соблюдать правила асептики
Определить необходимое количество флаконов для восстановления в соответствии с индивидуальной массой тела пациента, извлечь их из холодильника и оставить до нагревания до комнатной температуры, примерно на 30 мин.
Каждый флакон Фабразима предназначен только для однократного использования.
Восстановление (приготовление концентрата)
Каждый флакон Фабразима восстанавливают 7,2 мл воды для инъекций. Следует избегать вспенивания и быстрого добавления воды к лиофилизату. Воду для инъекций следует добавлять медленным откапыванием на стенку флакона с препаратом, избегая ее добавления непосредственно на лиофилизат.
Осторожно наклонять и поворачивать каждый флакон. Флакон не следует переворачивать, вращать или встряхивать.
Восстановленный раствор (концентрат) содержит 5 мг/мл агалсидазы бета, и представляет собой прозрачный и бесцветный раствор. рН концентрата — приблизительно 7. Перед дальнейшим разведением следует визуально осмотреть флакон на предмет наличия частиц и изменение цвета. При наличии частиц или при изменении цвета, концентрат использовать не следует.
После восстановления (приготовления концентрата) рекомендуется быстро развести содержимое флаконов, чтобы предотвратить формирование белковых комочков, возникающих с течением времени. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.
Разведение концентрата
Перед разведением концентрата из инфузионного контейнера рекомендуется удалить объем 0,9% раствора натрия хлорида, равный объему концентрата. Удалить воздух из инфузионного контейнера, чтобы минимизировать взаимодействие воздуха и раствора. Из каждого флакона медленно отобрать по 7 мл концентрата (эквивалентно 35 мг) до достижения общего объема, требуемого для обеспечения дозы пациента. Не следует использовать иглы с фильтром, необходимо избегать вспенивания.
Медленно ввести концентрат непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида (кончик иглы должен быть в растворе) до достижения концентрации готового раствора 0,05–0,7 мг/мл. На основании индивидуальной дозы пациента определить общий объем 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида (50–500 мл). Для доз ниже 35 мг используют минимум 50 мл. Для доз 35–70 мг использовать минимум 100 мл, для доз 70–100 мг — минимум 250 мл и для доз более 100 мг — 500 мл 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида. Осторожно переворачивать или слегка надавливать на поверхность инфузионного контейнера, чтобы перемешать разведенный раствор. Не следует встряхивать или энергично взбалтывать содержимое инфузионного контейнера.
Введение
Разведенный раствор рекомендуется вводить через 0,2 мкм фильтр с низким уровнем связывания белка, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета. Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы минимизировать возможное развитие РСИ. После определения переносимости препарата пациентом скорость инфузии можно постепенно увеличить при последующих инфузиях.
Условия хранения
При температуре 2–8 °C (в холодильнике). Хранение восстановленного и разведенного раствора: с точки зрения микробиологической безопасности продукт должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно ответственность за его хранение и условия хранения целиком лежит на использующем его лице, однако данный раствор не должен храниться более 24 ч при температуре 2–8 °C, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
