Фармакодинамика
Антибактериальным компонентом сульбактама/цефоперазона является цефоперазон — цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.
Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.
Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульбактам/цефоперазон активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
- Грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).
- Грамотрицательные микроорганизмы
Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
- Анаэробные микроорганизмы
Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.).
Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).
Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).
Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17–63, а для резистентных — более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥ 21 мм, с промежуточной чувствительностью — от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤ 15 мм.
Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.
Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.
Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26–32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) — 22–28; для Escherichia coli (АТСС 25922) — 27–33; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923) — 23–30.
Показания
Сульмаграф показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:
-
Инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
-
Инфекции мочевыводящих путей;
-
Перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
-
Сепсис;
-
Менингит;
-
Инфекции кожи и мягких тканей;
-
Инфекции костей и суставов;
-
Гонорея;
-
Воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции половых путей.
Противопоказания
Сульбактам/цефоперазон противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие цефалоспорины.
С осторожностью
Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести.
Новорожденные, в том числе недоношенные дети.
Применение при беременности и кормлении грудью
Надлежащие клинические исследования применения сульбактама/цефоперазона у беременных женщин не проводились.
Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.
Побочные действия
-
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, положительная прямая реакция Кумбса, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, эозинофилия, коагулопатия, гипопротромбинемия.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция (включая шок), реакция гиперчувствительности, анафилактический шок, анафилактическая реакция.
-
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.
-
Нарушения со стороны сосудов: васкулит, артериальная гипотензия, кровотечение.
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.
-
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови, повышение концентрации билирубина в крови, желтуха.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит.
-
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: флебит в месте введения инфузии. Боль и жжение в месте инъекции, лихорадка, озноб.
Передозировка
Информация об острой токсичности цефоперазона и сульбактама у человека ограничена. При передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.
Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.
Взаимодействие
Растворы препарата Сульмаграф и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом Сульмаграф и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением препаратов Сульмаграф и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.
Этанол
При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией. У пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.
При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.
Особые указания
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками, включая цефалоспорины, в том числе цефоперазоном/сульбактамом. Возможны тяжелые токсикодермальные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых кожных реакций следует прекратить прием цефоперазона/сульбактама и начать соответствующее лечение.
Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.
При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.
Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения препаратом Сульмаграф.
Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.
У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию.
Серьезные случаи кровотечений, включая летальный исход, наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном/сульбактамом. При лечении цефоперазоном развивался дефицит витамина К, приводящий к коагулопатии. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К. Необходимо прекратить прием цефоперазона/сульбактама при возникновении непрекращающихся кровотечений, когда для их проявления нет альтернативных причин.
При длительном лечении препаратом Сульмаграф, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.
О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая сульбактам/цефоперазон. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile.
Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.
Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.
Применение у новорожденных
Сульбактам/цефоперазон эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом Сульмаграф у недоношенных детей и новорожденных, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций.
Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.