Фармакология
Рецептор эпидермального фактора роста (рЭФР) экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток и участвует в процессах клеточного роста и пролиферации. Некоторые активирующие рЭФР мутации (делеция экзона 19 или точечная мутация L858R экзона 21) в клетках немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) идентифицированы как способствующие стимуляции роста опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению продукции ангиогенных факторов и облегчению процессов метастазирования.
Гефитиниб обратимо ингибирует киназную активность рЭФР дикого типа и некоторых активирующих мутаций, предотвращая аутофосфорилирование остатков тирозина, связанных с рецептором, и тем самым ингибируя дальнейшую передачу сигналов и блокируя рЭФР-зависимую пролиферацию. Аффинность связывания гефитиниба с делецией экзона 19 рЭФР или точечной мутацией L858R экзона 21 выше, чем его аффинность к рЭФР дикого типа. Гефитиниб также ингибирует инсулиноподобный фактор роста и опосредованную тромбоцитарным фактором роста передачу сигналов в клинически значимых концентрациях, ингибирование других тирозинкиназных рецепторов полностью не охарактеризовано.
Показания к применению
Метастатический немелкоклеточный рак легкого, имеющий делеции экзона 19 рЭФР или замещающие мутации экзона 21 (L858R) (терапия первой линии).
Противопоказания
Нет.
Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, опухоли которых имеют мутации рЭФР, отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и данных, полученных на животных, гефитиниб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции животных пероральное введение гефитиниба в период от органогенеза до отлучения от груди приводило к фетотоксичности и неонатальной смерти при дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Необходимо информировать беременных женщин о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске потери беременности.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения гефитиниба и в течение как минимум 2 нед после завершения терапии. Применение гефитиниба может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако фоновый риск серьезных врожденных дефектов в общей популяции США составляет 2–4%, а выкидыша — 15–20% от числа клинически признанных беременностей.
Данные, полученные на животных. Исследование с применением однократной дозы на крысах показало, что гефитиниб проникает через плаценту после перорального введения в дозе 5 мг/кг (30 мг/м2, что составляет примерно 0,2 от рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении беременным крысам дозы 5 мг/кг с начала органогенеза до конца отлучения от груди наблюдалось снижение числа родившихся живыми детенышей. Этот эффект усиливался при дозе 20 мг/кг (приблизительно соответствует клинической дозе для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и сопровождался высокой неонатальной смертностью вскоре после родов. У кроликов доза 20 мг/кг/сут (240 мг/м2, что примерно в два раза превышает рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) вызывала снижение массы тела плода.
Кормление грудью
Резюме рисков. Неизвестно, выделяется ли гефитиниб с грудным молоком. Исследования, проведенные на животных, показывают, что гефитиниб и его метаболиты присутствуют в молоке крыс в более высокой концентрации, чем в материнской плазме. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей женщинам, получающим гефитиниб, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения.
Данные, полученные на животных. После перорального введения лактирующим крысам дозы 5 мг/кг уровень гефитиниба и его метаболитов в молоке был в 11–19 раз выше, чем в крови.
Побочные действия
В разделе «Меры предосторожности» более подробно рассматриваются следующие побочные реакции: интерстициальное заболевание легких, гепатотоксичность, перфорация ЖКТ, тяжелая или стойкая диарея, заболевания глаз, включая кератит, буллезные и эксфолиативные кожные заболевания.
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с таковой, полученной в другом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2, исследование 3 и исследование 4), полученных от 2462 пациентов с НМРЛ, получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, лекарственным интерстициальным заболеванием, лучевым пневмонитом, требующим лечения ГКС, или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование, в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ; 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов — комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет, возраст менее 65 лет (73%), женщины (79%), представители монголоидной расы (100%), гистология аденокарциномы НМРЛ (100%), никогда не курившие (94%), недавно бросившие курение (6%), оценка по шкале ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ; 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут, а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года, возраст менее 65 лет (60%), женщины (33%), представители европеоидной расы (75%), монголоидной расы (21%), с гистологией аденокарциномы (48%), никогда не курившие (22%), оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%), 2 (29%), 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование, в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ; 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут, а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год, возраст менее 65 лет (61%), женщины (36%), представители европеоидной расы (79%), монголоидной расы (21%), гистология аденокарциномы НМРЛ (54%), никогда не курившие ( 20%), оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2, исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые не перечислены выше: тошнота (18%), астения (17%), лихорадка (9%), алопеция (4,7%), кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%), сухость во рту (2%), обезвоживание (1,8%), повышение уровня креатинина в крови (1,5%), аллергические реакции, включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
-
Со стороны почек и мочевыводящих путей: цистит, геморрагический цистит.
-
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный васкулит.
Взаимодействие
ЛС, влияющие на экспозицию гефитиниба
Индукторы CYP3A4. ЛС, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, усиливают метаболизм гефитиниба и снижают его концентрацию в плазме крови. У пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин или трициклический антидепрессант), необходимо увеличить дозу до 500 мг/сут и возобновить прием в дозе 250 мг через 7 дней после прекращения применения сильного индуктора.
Ингибиторы CYP3A4. ЛС, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол и итраконазол), снижают метаболизм гефитиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Необходимо контролировать побочные реакции при совместном применении сильных ингибиторов CYP3A4 и гефитиниба.
ЛС, влияющие на рН желудка
ЛС, повышающие pH желудка (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и антациды), могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Следует избегать одновременного применения гефитиниба и ингибиторов протонного насоса. При необходимости совместного применения ингибиторов протонного насоса следует принимать гефитиниб через 12 ч после последней дозы или за 12 ч до следующей дозы ингибитора протонного насоса. Следует принимать гефитиниб через 6 ч после или за 6 ч до приема антагониста Н2-рецепторов или антацида.
Кровотечение у пациентов, получающих варфарин
Сообщалось о повышении МНО и/или развитии кровотечения у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии гефитинибом. Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ или МНО.
Передозировка
Симптомы: двадцать три пациента еженедельно получали гефитиниб в дозах от 1500 до 3500 мг, и его экспозиция не увеличивалась с увеличением дозы. Нежелательные явления были в основном легкой или средней степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности гефитиниба.
Лечение: при подозрении на передозировку гефитиниба необходимо назначить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента до клинической стабилизации. Отсутствуют специальные меры и способы лечения передозировки гефитиниба.
Способ применения и дозы
Внутрь, рекомендуемая доза 250 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, до наступления прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.
Меры предосторожности
Интерстициальная болезнь легких
Интерстициальная болезнь легких или побочные реакции, подобные ей (например, легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром или легочный фиброз), возникали у 1,3% из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований, из них 0,7% имели степень тяжести 3 или выше, а 3 случая закончились летальным исходом.
Необходимо временно прекратить применение гефитиниба и немедленно провести обследование на предмет развития интерстициальной болезни легких у любого пациента с ухудшением респираторных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка. Полностью прекратить применение гефитиниба, если интерстициальная болезнь легких подтверждена.
Гепатотоксичность
У 11,4% пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований, наблюдалось повышение уровня АЛТ, у 7,9% пациентов — повышение уровня АСТ и у 2,7% пациентов — повышение уровня билирубина. Отклонения печеночных проб 3-й степени или выше наблюдались у 5,1% (АЛТ), 3% (АСТ) и 0,7% (билирубин) пациентов. Частота фатальной гепатотоксичности составила 0,04%.
Необходимо проводить периодическое тестирование функции печени, временно прекратить применение гефитиниба у пациентов с ухудшением функции печени и полностью прекратить его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Перфорация ЖКТ
Перфорация ЖКТ наблюдалась у 3 (0,1%) из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в клинических исследованиях (см. «Побочные действия»). Необходимо полностью прекратить применение гефитиниба у пациентов при развитии перфорации ЖКТ.
Тяжелая или постоянная диарея
Диарея 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 3% из 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований. Необходимо временно прекратить применение гефитиниба при развитии тяжелой или постоянной (до 14 дней) диареи.
Заболевания глаз, включая кератит
Заболевания глаз (кератит (0,1%), эрозия роговицы и аномальный рост ресниц (0,2%), конъюнктивит, блефарит и сухость глаз (6,7%) возникали у 2462 пациентов, получавших гефитиниб в ходе клинических исследований. Частота глазных заболеваний 3-й степени тяжести составила 0,1% (см. «Побочные действия»). Необходимо прервать или прекратить применение гефитиниба при ухудшении или развитии тяжелых глазных заболеваний.
Буллезные и эксфолиативные заболевания кожи
Сообщалось о развитии буллезных состояний, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, при лечении гефитинибом. Многоформная эритема и буллезный дерматит были зарегистрированы у 2 пациентов (0,08%) в исследованиях НМРЛ (исследование 2, исследование 3 и исследование 4). Применение гефитиниба следует прервать или прекратить, если у пациента развиваются тяжелые буллезные состояния, образуются пузыри или возникает шелушение.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность применения гефитиниба у детей не установлены.
Пожилой возраст. Из 823 пациентов, включенных в два рандомизированных клинических исследования с активным контролем, 374 (45%) были в возрасте 65 лет и старше, а 93 (11%) — в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности между пациентами 65 лет и старше и моложе 65 лет. Недостаточно информации для оценки различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами.
Почечная недостаточность. Через почки выводится <4% гефитиниба и его метаболитов. Клинические исследования по применению гефитиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились.
Печеночная недостаточность. Системную экспозицию гефитиниба сравнивали у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени вследствие цирроза (по классификации Чайлд-Пью) и у здоровых лиц с нормальной функцией печени (n=10/группа). Среднее системное воздействие (AUC0–∞) было увеличено на 40% у пациентов с легкими нарушениями, на 263% у пациентов с умеренными нарушениями и на 166% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Необходимо контролировать побочные реакцим при назначении гефитиниба пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. В исследовании, в котором сравнивали состояние 13 пациентов с метастазами в печень и умеренной печеночной недостаточностью (увеличение уровня АСТ, ЩФ и билирубина от исходного до 3–5-й степени при оценке по CTCAE) и 14 пациентов с метастазами в печень и нормальной функцией печени, системное воздействие гефитиниба было одинаковым.
Условия хранения
При температуре не выше 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
