Фармакологические свойства
Механизм действия
Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР).
Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.
На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.
Показания к применению
Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).
Противопоказания
Противопоказания к применению препарата НУБЕКА® не выявлены.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат НУБЕКА® не применяется у женщин. Препарат НУБЕКА® нельзя применять при беременности или кормлении грудью или при возможном наступлении указанных состояний.
Фертильность
Не проводилось специальных исследований применения даролутамида для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.
Женщины репродуктивного возраста
Во время лечения и в течение 4 недель после терапии препаратом НУБЕКА® необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста.
При половом акте с беременной женщиной необходимо использовать презерватив во время терапии и в течение 4 недель после прекращения терапии препаратом НУБЕКА®. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Рекомендуется принимать препарат НУБЕКА® по 2 таблетки по 300 мг (600 мг даролутамида) два раза в сутки, эквивалентно суточной дозе даролутамида 1200 мг.
Таблетки принимают целиком во время еды.
Одновременно с терапией препаратом НУБЕКА® пациенты должны получать аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.
Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетки до следующего приема дозы, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсировать пропущенный прием.
Коррекция дозы
В случае возникновения у пациента токсичности ≥3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов. Затем терапия препаратом НУБЕКА® может быть возобновлена в дозе 600 мг два раза в сутки. Снижение дозы препарата ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза препарата НУБЕКА® составляет 600 мг два раза в сутки.
Особые группы пациентов
Дети
Данные по безопасности и эффективности препарата НУБЕКА® у детей и подростков моложе 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата НУБЕКА® у пожилых пациентов в возрасте 65-74 лет, 75-84 лет или ≥85 лет в сравнении с более молодыми пациентами (в возрасте <65 лет). Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Не было выявлено клинически значимого увеличения концентрации даролутамида у пациентов со средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.
Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетические параметры даролутамида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек
Анализ данных, полученных у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и здоровых добровольцев без злокачественных образований не показал клинически значимого увеличения концентрации даролутамида у пациентов с легкой, средней или тяжелой (рСКФ 15-89 мл/мин/1,73 м²) степенью нарушения функции почек.
Пациентам с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), не изучалась.
Этническая принадлежность
Не отмечалось клинически значимых различий у пациентов разных этнических групп. Коррекция дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется.
Побочное действие
-
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.
-
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в конечности.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.
-
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: снижение количества нейтрофилов, повышение концентрации билирубина, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).
Передозировка
Максимальная суммарная суточная доза препарата НУБЕКА® в клинических исследованиях, составляла 1800 мг (900 мг два раза в день) и не приводила к случаям токсичности, требующим снижения дозы.
Учитывая насыщенную абсорбцию даролутамида и отсутствие доказанных случаев острой токсичности, ожидается, что применение даролутамида в дозе выше рекомендуемой не будет приводить к возникновению интоксикации.
Симптомы передозировки не установлены. Специфический антидот отсутствует.
В случае приема дозы, превышающей рекомендуемую дозу, прием препарата НУБЕКА® может быть продолжен в соответствии с планом лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Влияние других лекарственных препаратов на даролутамид
Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp)
Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp).
Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и P-gp, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего воздействия AUC (0-72) даролутамида на 72% и уменьшению его средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) на 52%.
Не рекомендуется одновременное применение препарата НУБЕКА® с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует.
В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и P-gp или обладают слабым потенциалом к их индукции.
Ингибиторы CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и BCRP.
Применение итраконазола (200 мг 2 раза в день в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего воздействия AUC (0-72) даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) в 1,4 раза.
ЭТИ данные показывают, что препарат НУБЕКА® можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.
Влияние даролутамида на другие лекарственные препараты
Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Даролутамид является ингибитором BCRP.
При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего воздействия AUC и средней максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (Сmax).
Это означает, что комбинированное применение с препаратом НУБЕКА® может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном назначении препарата с субстратами BCRP.
Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)
Одновременное применение даролутамида с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилатом не оказывает влияние на среднее воздействие AUC и среднюю максимальную концентрацию дабигатрана в плазме крови (Сmax). Следовательно, препарат НУБЕКА® можно применять совместно с субстратами P-gp. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.
Субстраты CYP
Даролутамид является слабым индуктором CYP.
При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 9 дней) перед совместным однократным приемом чувствительного субстрата CYP3A4 мидозалама (1 мг) во время еды наблюдалось уменьшение среднего воздействия AUC мидозалама на 29% и его средней максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) на 32%.
In vitro было показано, что даролутамид в клинически значимых концентрациях не оказывает влияние на ингибирование метаболизма определенных субстратов CYP. Это означает, что препарат НУБЕКА® можно применять совместно с субстратами CYP (например, варфарином, L-тироксином, омепразолом). Клинически значимого взаимодействия между препаратами при этом не отмечается.
Особые указания
Применение лекарственного препарата НУБЕКА® не требует особых указаний и мер предосторожности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данные, подтверждающие, что препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами, отсутствуют.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Владелец регистрационного удостоверения: BAYER, AG (Германия)
Произведено: ORION CORPORATION (Финляндия)
