Фармакодинамика
Механизм действия. Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase; киназа анапластической лимфомы) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.
В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в т.ч. с мутациями, обуславливающими резистентность к кризотинибу.
Основной метаболит алектиниба — М4 — в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.
Согласно данным доклинических исследований, алектиниб не является субстратом Р-gp или BCRP, выполняющих функцию белков-переносчиков в ГЭБ, и таким образом обладает способностью проникать в ЦНС и задерживаться в ней.
Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в т.ч. демонстрирует противоопухолевую активность в мозге, и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.
Показания препарата
Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный).
Противопоказания
-
повышенная чувствительность к алектинибу или другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
-
беременность;
-
период грудного вскармливания;
-
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).
С осторожностью
Нарушение функции почек тяжелой степени; редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контрацепция. Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза® и в течение не менее 3 мес после приема последней дозы препарата.
Беременность. Женщинам детородного потенциала необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза®. Клинические исследования препарата Алеценза® у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза® может оказывать повреждающее воздействие на плод.
Доклинические данные. В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат Алеценза® с грудным молоком. Исследований по оценке влияния препарата Алеценза® на выработку грудного молока или наличию препарата Алеценза® в грудном молоке не проводилось. Поскольку большинство препаратов проникает в грудное молоко и риск для грудных детей не может быть исключен, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне приема препарата Алеценза®.
Побочные действия
-
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.
-
Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий).
-
Со стороны органа зрения: очень часто — расстройства зрения.
-
Со стороны сердца: очень часто — брадикардия.
-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ИБЛ/пневмонит.
-
Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, тошнота, диарея, рвота; часто — стоматит.
-
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто — лекарственно-индуцированное поражение печени.
-
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, реакция фоточувствительности.
-
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия9, повышение активности КФК в крови.
-
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации креатинина в крови, острая почечная недостаточность.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — отеки.
-
Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела.
Взаимодействие
Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты
Субстраты изоферментов цитохрома P450
В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит — М4 — не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и M4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.
Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.
Несмотря на то что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.
Субстраты P-gp и BCRP
В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-gp и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-gp или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).
Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб
Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40–50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.
Индукторы изофермента CYP3A
При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина: Cmax — 0,96 (0,88–1,05), AUCinf — 0,82 (0,74–0,9). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза® с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.
Ингибиторы изофермента CYP3A
При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола: Cmax — 0,93 (0,81–1,08), AUCinf — 1,36 (1,24–1,49). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза® с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.
Лекарственные препараты, повышающие рН желудка
Несмотря на то что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг 1 раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза® с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.
Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба
Алектиниб не является субстратом P-gp in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или OATP 1B1/B3. При этом М4 является субстратом Р-gp. Алектиниб ингибирует Р-gp, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-gp будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.
Передозировка
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.
Лечение: необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза®, нет.
Особые указания
ИБЛ/пневмонит
В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.
Cледует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза® у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.
Гепатотоксичность
В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5 × ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3 × ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 мес терапии.
У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛT 3–4-й степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН и повышение концентрации ОБ ≥2 × ВГН при нормальной активности ЩФ.
Следует проводить мониторинг показателей функции печении, в т.ч. АЛТ, АСТ и ОБ, на исходном уровне и затем каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 мес лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции, следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®.
Тяжелая миалгия и повышение активности КФК
В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в т.ч. 3-й степени тяжести.
В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечалось повышение активности КФК, в т.ч. 3-й степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3-й степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27,5 дня у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.
Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 нед в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах.
В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК, следует приостановить лечение препаратом Алеценза® с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу.
Брадикардия
При применении препарата Алеценза® возможно возникновение симптоматической брадикардии.
Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется.
При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза® корректируют.
Фоточувствительность
При применении препарата Алеценза® развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза® и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ-лучей широкого спектра (от воздействия УФ-диапазона А/УФ- излучения диапазона В) с SPF ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов.
Эмбриофетальная токсичность
Применение препарата при беременности может оказывать повреждающее воздействие на плод. У беременных крыс и кроликов применение алектиниба сопровождалось эмбриофетальной токсичностью. Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза®и в течение не менее 3 мес после приема последней дозы препарата.
Непереносимость лактозы
Препарат Алеценза®содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза® у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Алеценза® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.
Условия хранения
В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 30 °C (в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
