Фармакологические свойства
Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4-5 дней.
Показания к применению
Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течении последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания. Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Побочное действие
-
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, тошнота, диарея, мелена.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд, кальцифилаксия.
-
Нарушения со стороны сосудов: кровоточивость (в различных органах), синдром фиолетового пальца, холестериновая эмболия.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
-
Нарушения со стороны печени: повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гомеостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему:
Колестирамин. Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
Бозентан. Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт:
Апрепитант. Индукция преобразования варфарина в CYP2C9.
Месалазин. Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сукралъфат. Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Дерматологические лекарственные средства:
Гризеофульфин. Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Ретиноиды. Возможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные лекарственные средства:
Диклоксациллин. Усиление метаболизма варфарина.
Рифампицин. Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир). Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Нафциллин. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей
Феназон. Индукция метаболизма «печеночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина.
Рофекоксиб. Механизм взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Барбитураты (например, фенобарбитал). Усиление метаболизма варфарина.
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон). Усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон, миансерин). В четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
Глутетимид. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
Хлордиазепоксид. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Цитостатики
Аминоглютетимид. Усиление метаболизма варфарина.
Азатиоприн. Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
Меркаптопурин. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Митотан. Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин. Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Диуретики
Спиронолактон, хлорталидон. Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
Средства народной медицины
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP Р450-3А4 и -1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP Р450-2С9 (метаболизм S- варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его показатель может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.
Женьшень (Рапах ginseng). Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Продукты питания
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. Ослабляют действие варфарина.
Витамины
Витамин С. Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Витамин К. Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование МНО.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой показатель МНО не будет сохраняться в течение 2 дней.
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах, рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина.
Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как-то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего должен чаще мониторироваться МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.
У пациентов, проходящих лечение варфарином, были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов, сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеинов С или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия.
Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, получавших варфарин, в том числе у пациентов без почечных заболеваний. Кальцифилаксия требует симптоматического лечения, и в случае подтвержденной кальцифилаксии, при наличии альтернативных антикоагулянтов, в каждом конкретном случае, следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.
Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Специальных исследований по изучению влияния варфарина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось.
На основании имеющихся данных, воздействия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не оказывает.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
