Фармакологическое действие
Механизм действия
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин проявляет активность в отношении ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первичной культуре клеток с медианой значений средней эффективной концентрации (ЕС50) от 0.9 до 5.5 нмоль. Этравирин обладает активностью в отношении широкого круга возбудителей ВИЧ-1 группы М (подтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов ВИЧ-1 группы О, для которых значения ЕС50 варьируют от 0.3 до 1.7 нмоль и от 11.5 до 21.7 нмоль, соответственно. Хотя этравирин демонстрирует активность in vitro в отношении дикого типа ВИЧ-2 с медианой значений ЕС50 от 5.7 до 7.2 мкмоль, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторам протеазы (ИП). В дополнение, этравирин демонстрирует кратное изменение ЕС50 ≤3 против 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ННИОТ.
Резистентность
Эффективность этравирина в отношении резистентности к другим ННИОТ в начале терапии в основном была проанализирована с этравирином, применявшимся в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-1 и DUET-2). Усиленные ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показывают более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Пограничное значение сниженной эффективности этравирина (>2 мутаций, связанных с этравирином, в начале терапии) применяется, когда этравирин используется в комбинации с усиленным ИП. Это пограничное значение может быть ниже при применении схемы комбинированной антиретровирусной терапии, которая не содержит усиленный ИП.
В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые наиболее часто развивались у пациентов с вирусологической неудачей, принимавших схемы терапии, содержащие этравирин, были V108I, V179F, V179I, Y181C и Y181I и обычно возникали на фоне множества других мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Во всех других исследованиях, проведенных с этравирином у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, наиболее часто возникали следующие мутации: L100I, E138G, V179F, VI79I, Y181C и H221Y.
Перекрестная резистентность
Не рекомендуется проводить лечение эфавирензом и/или невирапином у пациентов после вирусологической неудачи при применении этравирин-содержащих схем.
Показания
-
лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых, которые ранее получали антиретровирусные препараты, и детей с 2 лет, которые ранее получали антиретровирусные препараты.
Режим дозирования
Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые
Рекомендованная доза этравирина для взрослых пациентов составляет 200 мг (1 таблетка 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза/сут перорально после еды.
Дети и подростки (от 2 до 18 лет)
Рекомендованная доза этравирина для детей и подростков (от 2 до 18 лет, с массой тела не менее 10 кг) зависит от массы тела. Препарат Интеленс® следует принимать перорально после еды.
Пропуск дозы
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Если у пациента была рвота в течение 4 ч после приема препарата, следует принять новую дозу препарата Интеленс® как можно скорее после еды. Если у пациента была рвота более чем через 4 ч после приема препарата, ему не требуется принимать новую дозу до следующей запланированной.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов в возрасте >65 лет, таким образом, применять препарат у этой группы пациентов следует с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали. Таким образом, применение препарата Интеленс® противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Дети (младше 2 лет): препарат Интеленс® не должен применяться у детей в возрасте до 2 лет. Доступные в настоящее время данные о применении препарата у детей в возрасте от 1 до 2 лет, представленные в разделах "Побочное действие" и "Фармакокинетика", свидетельствуют о том, что в данной группе пациентов польза не превышает риск. Для детей младше 1 года нет доступных данных.
Способ применения
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, такой как вода. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае последовательность действий следующая:
-
поместить таблетку (таблетки) в 5 мл (1 чайная ложка) воды, или в количество воды, достаточное для полного покрытия таблетки;
-
тщательно перемешать в течение около 1 минуты до тех пор, пока вода не станет выглядеть как молоко;
-
если необходимо, можно добавить больше воды, до 30 мл (2 столовые ложки), апельсинового сока или молока (не следует помещать таблетки в апельсиновый сок или молоко без предварительного растворения в воде);
-
немедленно выпить содержимое стакана;
-
для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополоснуть водой, апельсиновым соком или молоком и полностью выпить содержимое.
Следует избегать использования теплой (больше 40°С) воды и газированных напитков.
Рекомендуется принимать таблетки препарата Интеленс®, растворенные в воде, до приема других антиретровирусных препаратов в жидкой форме, которые применяются совместно с препаратом Интеленс®.
Побочное действие
-
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия, снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов.
-
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к препарату, синдром восстановления иммунитета.
-
Нарушения метаболизма и питания: сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, увеличение концентрации ЛПНП, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, анорексия.
-
Психические нарушения: тревожность, бессонница, нарушения сна, спутанность сознания, дезориентация, ночные кошмары, нервозность, патологические сновидения.
-
Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, амнезия, сонливость, судороги, обморок, тремор, гиперсомния, нарушение внимания.
-
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.
-
Со стороны органа слуха и лабиринта: вертиго.
-
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия.
-
Со стороны сосудов: артериальная гипертензия, геморрагический инсульта.
-
Со стороны дыхательной системы: одышка при нагрузке, бронхоспазм.
-
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, гастрит, запор, сухость во рту, стоматит, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, панкреатит, кровавая рвота, позывы на рвоту.
-
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, гепатит, стеатоз печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
-
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, ночная потливость, сухость кожи, пруриго, ангионевротический отека, отек лица, гипергидроз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиза, DRESS-синдром.
-
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови.
-
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: гинекомастия.
-
Прочие: утомляемость, нечасто.
Противопоказания к применению
-
гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата;
-
детский возраст до 2 лет;
-
период грудного вскармливания;
-
тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
-
одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови, и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза/сут); противовирусные средства (комбинация элбасвир/гразопревир);
-
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галакгозная мальабсорбция.
С осторожностью
-
пожилые пациенты;
-
беременность (см. раздел "Беременность и лактация");
-
пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С;
-
пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью);
-
не рекомендуется совместное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови, и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир); маравирок (при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром); комбинация типранавир/ритонавир; ингибиторы протеазы при совместном применении с кобицистатом (атазанавир, дарунавир); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); антиагреганты (клопидогрел); противовирусные препараты (даклатасвир); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
-
следует применять с осторожностью со следующими препаратами: амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин, дексаметазон (системно); циклоспорин, сиролимус, такролимус; рифабутин (в сочетании с бустированным ингибитором протеазы).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
В качестве общего правила при выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные, полученные на животных, также как и клинический опыт применения у беременных женщин, должны быть приняты во внимание для оценки безопасности для плода.
Проникновение через плацентарный барьер наблюдалось у беременных крыс, но неизвестно, существует ли трансфер этравирина через плацентарный барьер у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родоразрешения или постнатального развития. На основании данных, полученных на животных, риск пороков развития у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают беспокойства по поводу безопасности, но они крайне ограничены.
Период грудного вскармливания
Этравирин выделяется с грудным молоком у человека. В качестве общего правила, матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.
Фертильность
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. У крыс эффекта в отношении спаривания или фертильности при применении этравирина не наблюдалось.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Применение у детей
Препарат противопоказан в детском возрасте до 2 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (>65 лет).
Особые указания
Несмотря на полученное подтверждение эффективного подавления вирусной инфекции при проведении APT, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во избежание передачи инфекции половым путем следует принять меры предосторожности согласно национальным руководствам.
Препарат Интеленс® следует оптимально применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении конкретного типа вируса, имеющегося у пациента.
Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, К101Е/Р, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.
При применении этравирина в комбинации с ралтегравиром или маравироком какие-либо данные, выходящие за рамки данных о взаимодействии между лекарственными средствами, отсутствуют.
Реакции со стороны кожи тяжелой степени и реакции гиперчувствительности
При применении этравирина отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны кожи. В клинических исследованиях отмечались редкие сообщения о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы (с частотой <0.1%). При развитии тяжелых реакций со стороны кожи терапию препаратом Интеленс® следует отменить.
Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у пациентов с реакциями со стороны кожи при применении ННИОТ в анамнезе, в особенности если эти реакции носили тяжелый характер.
При применении этравирина отмечались случаи тяжелых реакций гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях - со смертельными исходами. DRESS-синдром характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (включая, но не ограничиваясь: тяжелая сыпь, либо сыпь с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, очаги поражения ротовой полости, конъюнктивит, гепатит и эозинофилия). Как правило, он развивается примерно через 3-6 недель, а исход в большинстве случаев носит благоприятный характер при условии отмены лечения и начала терапии кортикостероидами.
Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае развития тяжелой сыпи или реакций гиперчувствительности. При диагностике реакций гиперчувствительности во время терапии препаратом Интеленс® необходимо немедленно ее отменить.
Задержка в отмене препарата Интеленс® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.
Пациентам, прекратившим терапию препаратом Интеленс® в связи с реакциями гиперчувствительности, возобновлять ее не следует.
Сыпь
При применении этравирина описаны случаи возникновения сыпи. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. При назначении препарата Интеленс® женщинам следует помнить о более высокой частоте развития сыпи у женщин.
Дети
Для детей, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетки можно растворить в жидкости. Такую возможность следует рассматривать только в том случае, если ребенок скорее всего сможет принять полную дозу таблеток, растворенных в жидкости. Важность приема полной дозы должна быть обозначена как для ребенка, так и для лица, осуществляющего за ним уход, чтобы избежать слишком низкой экспозиции и снижения вирусологического ответа. В случае сомнения в том, что ребенок примет полную дозу таблеток, растворенных в жидкости, следует рассмотреть терапию другим антиретровирусным препаратом.
Пожилые пациенты
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию этравирином. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов.
Беременность
Учитывая повышение экспозиции во время беременности, следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным, которым требуется сопутствующая лекарственная терапия либо имеющим сопутствующие заболевания, в связи с которыми может наблюдаться дополнительное повышение экспозиции этравирина.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Нарушение функции печени. Этравирин в основном метаболизируется и выводится печенью, а также обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Возможны эффекты в отношении экспозиции несвязанного препарата (что не изучено) и, таким образом, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Применение этравирина не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем назначение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита С. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. Нельзя исключить потенциальную возможность увеличения риска повышения активности печеночных ферментов.
Масса тела и метаболические показатели
При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Данные изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было получено подтверждение влияния терапии на концентрацию липидов, в то время как доказательства связи между применением какого-либо определенного препарата и увеличением массы тела отсутствуют. Для мониторинга концентраций липидов и глюкозы в плазме крови рекомендуется использовать утвержденные руководства по терапии ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить клинически подходящим способом.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением ГКС, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким ИМТ), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% AUC этравирина), что может существенно изменить вирусологический ответ на терапию этравирином. Одновременный прием этравирина с даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется.
Непереносимость лактозы и дефицит лактазы
Каждая таблетка препарата Интеленс® 25 мг содержит 40 мг лактозы моногидрата, Интеленс® 100 мг - 160 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Интеленс® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований влияния препарата Интеленс® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Нежелательные реакции, такие как сонливость и головокружение, о которых сообщалось у пациентов, применявших этравирин, должны быть приняты во внимание при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Передозировка
Симптомы
Данных о симптомах передозировки этравирина в настоящее время нет, однако, вероятно, что наиболее частые побочные действия при приеме этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота и головная боль, будут наиболее частыми симптомами.
Лечение
Нет специфического антидота для лечения передозировки этравирина. Терапия передозировки препарата Интеленс® включает общие поддерживающие меры, в т.ч. наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин значительно связывается с белками, диализ вряд ли приведет к значительному выведению действующего вещества.
Условия хранения
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности
Срок годности – 2 года. Не применять после истечения срока годности.
Флакон хранить хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем.
