Зонегран 50 мг №28 капсулы

Показания

• монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;

• в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

• гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;

• пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов);

• тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);

• одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;

• беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно;

• период грудного вскармливания;

• детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран® и на протяжении 1 мес после его отмены.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран® рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран® на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран® и рассмотреть другие варианты терапии.

Как и с другими ПЭП, следует избегать внезапной отмены зонисамида, т.к. это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Беременность

Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела (от примерно 5 до 8%), досрочно (от примерно 8 до 10%) или малого размера для гестационного возраста (от примерно 7 до 12%) по сравнению с монотерапией ламотриджином.

Зонегран® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода. Если Зонегран® прописывается пациентке во время беременности, необходимо предоставить ей полную информацию о возможном риске для плода. Также рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.

Грудное вскармливание

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Зонегран® у кормящих матерей. Вследствие длительного T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Фертильность

Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили изменения в параметрах фертильности.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Режим дозирования у взрослых пациентов

Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран® может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Таблица 1

Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Схема лечения	Подбор дозы			Поддерживающая доза
Монотерапия: взрослые с впервые диагностированной эпилепсией	Неделя 1+2	Неделя 3+4	Неделя 5+6
	100 мг/сут (однократно)	200 мг/сут (однократно)	300 мг/сут (однократно)	300 мг/сут (однократно) Если требуются более высокие дозы — увеличение на 100 мг с двухнедельным интервалом до максимальной дозы 500 мг
Дополнительная терапия:
с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3–5
	50 мг/сут (в 2 приема)	100 мг/сут (в 2 приема)	Увеличение на 100 мг с недельными интервалами	от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема)
без препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4, или при почечной или печеночной недостаточности	Неделя 1+2	Неделя 3+4	Неделя 5–10
	50 мг/сут (в 2 приема)	100 мг/сут (в 2 приема)	Увеличение не более чем на 100 мг с двухнедельными интервалами	от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема). Некоторые пациенты могут отвечать на более низкие дозы

Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран®, то ее производят. В клинических исследованиях у взрослых пациентов проводили отмену путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).

Режим дозирования у детей с 6 лет и подростков

Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран® может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара.

Таблица 2

Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет

Схема лечения	Подбор дозы		Поддерживающая доза
Дополнительная терапия:
с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4	Неделя 1	Неделя 2–8	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг	Пациенты с массой тела более 55 кг
	1 мг/кг в сутки (однократно)	Увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами	от 6 до 8 мг/кг в сутки (однократно)	от 300 до 500 мг/сут (однократно)
без препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4	Неделя 1+2	Неделя 3 и далее	от 6 до 8 мг/кг в сутки (однократно)	от 300 до 500 мг/сут (однократно)
	1 мг/кг в сутки (однократно)	увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами

Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран®, то ее производят постепенно. В клинических исследованиях у детей проводили отмену путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).

Таблица 3

Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет

Масса тела	Снижение дозы с недельными интервалами на1:
20–28 кг	от 25 до 50 мг/сут
29–41 кг	от 50 до 75 мг/сут
42–55 кг	100 мг/сут
Более 55 кг	100 мг/сут

Применение у пациентов пожилого возраста

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Зонегран® из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата Зонегран®. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленная титрация дозы препарата.

Побочные действия

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений

Системы органов и состояния	Частота
	Очень часто	Часто	Нечасто	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания			Пневмония, урогенитальные инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны  иммунной системы		Реакции гиперчувствительности		Синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами
Нарушения обмена веществ и питания	Анорексия		Гипокалиемия	Метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз
Нарушения психики	Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия	Аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства	Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки	Галлюцинации
Со стороны нервной системы	Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость	Брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор	Судороги	Амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
Со стороны органа зрения	Диплопия			Закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нарушение четкости зрения, снижение остроты зрения
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит
Со стороны ЖКТ		Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота	Рвота	Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Холецистит, холелитиаз	Гепатоцеллюлярные повреждения
Со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь, зуд, алопеция		Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани				Рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Нефролитиаз	Уролитиаз	Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение веса		Повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций				Тепловой удар

 

Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

Системы органов	Частота
	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания			Урогенитальные инфекции, пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы			Лейкопения, тромбоцитопения
Нарушения обмена веществ и питания		Снижение аппетита	Гипокалиемия
Нарушения психики		Возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность	Спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации
Со стороны нервной системы		Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии	Нистагм, нарушение речи, тремор, судороги
Со стороны органа зрения		Диплопия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Нарушение дыхания
Со стороны ЖКТ		Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота	Боль в животе
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Острый холецистит
Со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь	Зуд, экхимоз
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ и АСТ	Отклонения в анализе мочи

Взаимодействие

Влияние препарата Зонегран® на ферменты системы цитохрома Р450

Исследования in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека показали отсутствие либо незначительное (<25%) ингибирование изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран® будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, что продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина. 

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран® на действие других ЛС

Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран® не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Пероральные контрацептивы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием препарата Зонегран® в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.

Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран® с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных для того, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие.

Зонегран®не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид. 

Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC50 — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран®

В клинических исследованиях при одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран® с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстановительное расщепление), а также с участием N-ацетилтрансфераз и через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

- индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран® добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индуцирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран®). Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран®, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран®;

- ингибиторы изофермента CYP3A4. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран® при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Передозировка

Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран® и клоназепама. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.