Показания
Препарат Витракви® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ларотректинибу и/или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 3-х лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат проникал через плаценту, репродуктивной токсичности не выявлено.
Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода при назначении ларотректиниба беременной женщине. Не рекомендуется использовать препарат Витракви® во время беременности.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения.
Фертильность
Клинические данные о влиянии ларотректиниба на фертильность отсутствуют. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и обезьян не наблюдалось соответствующих эффектов на фертильность.
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция
Основываясь на механизме действия, нельзя исключать возможность повреждения плода при назначении препарата Витракви® беременным. Женщины детородного возраста должны сделать тест на беременность перед началом лечения препаратом Витракви®.
Мужчинам репродуктивного возраста и небеременным женщинам-партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви® и в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Витракви® следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения с применением препарата Витракви®. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения Витракви®.
Способ применения
Внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуется проглотить капсулу целиком, запивая водой. Капсулу не следует открывать, жевать или измельчать.
Режим дозирования
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Витракви® для взрослых составляет 100 мг. Препарат принимается перорально, два раза в день до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности.
Дети
Расчет дозы должен производиться на основании площади поверхности тела. Максимальная разовая доза препарата 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м² два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы, пациенту не следует восполнять пропущенную дозу. Следует принять следующую дозу препарата в обычное время. При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу.
Коррекция дозы
В случае всех нежелательных реакций 2-ой степени целесообразно продолжить лечение, при этом рекомендуется тщательный контроль реакций во избежание усугубления токсичности. Пациенты с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) до 2-ой степени должны наблюдаться с проведением лабораторных анализов уровня активности ферментов каждые 1-2 недели после выявления токсичности 2-ой степени до момента ее разрешения, чтобы установить необходимость прерывания приема препарата или уменьшения его дозы (см. раздел «Особые указания»).
В случае нежелательных реакций 3-ей или 4-ой степени:
Приостановите прием препарата Витракви® до разрешения нежелательной реакции или ослабления симптомов нежелательной реакции. Возобновите прием препарата в следующей скорректированной дозе, если реакция разрешилась в течение 4-х недель.
Полностью отмените прием препарата Витракви®, если нежелательная реакция не разрешилась в течение 4-х недель.
Рекомендуемые коррекции дозы препарата Витракви® при нежелательных реакциях приведены в таблице 4.
Таблица 4. Рекомендуемые коррекции дозы препарата Витракви® в случае нежелательных реакций
|
Коррекция дозы |
Взрослые и подростки с площадью поверхности тела не менее 1,0 м² |
Дети с площадью поверхности тела менее 1,0 м² |
|
Первая |
75 мг внутрь два раза в сутки |
75 мг/м² внутрь два раза в день |
|
Вторая |
50 мг внутрь два раза в сутки |
50 мг/м² внутрь два раза в день |
|
Третья |
100 мг внутрь один раз в сутки |
25 мг/м² внутрь два раза в день* |
* Пациенты детского возраста, получающие препарат в дозе 25 мг/м² внутрь два раза в день, должны продолжать лечение по этой схеме даже в том случае, если площадь поверхности их тела превысит 1,0 м² во время лечения. При третьей коррекции дозы максимальная доза должна составлять 25 мг/м² внутрь два раза в день.
Если у пациентов сохраняется неприемлемая токсичность после трех коррекций дозы, применение данного препарата необходимо отменить полностью.
Совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4
Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4
Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок, с препаратом Витракви®. Если совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 избежать не удается, дозу препарата Витракви® следует снизить на 50%. По прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены ингибитора прием препарата Витракви® может быть возобновлен в той же дозе, в которой он применялся до начала лечения ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Следует снизить начальную дозу препарата Витракви® на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.
Побочное действие
|
Системно-органный класс |
Очень часто (≥1/10) |
Часто (от≥1/100 до <1/10) |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Утомляемость |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Головокружение |
Нарушение походки |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота |
Дисгевзия |
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Миалгия |
|
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Анемия |
|
|
Отклонения в результатах лабораторных и инструментальных исследований |
ACT |
Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
Передозировка
Специфический антидот к препарату Витракви® неизвестен. Лечение в случае передозировки препаратом Витракви® должно включать в себя общие поддерживающие меры.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других лекарственных препаратов на ларотректиниб
Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3А, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение препарата Витракви® с сильными ингибиторами CYP3A, ингибиторами P-gp и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.
Совместное применение препарата Витракви® с сильными индукторами CYP3A и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.
Влияние ингибиторов CYP3A, P-gp и BCRP на ларотректиниб
Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, показывают, что совместное применение препарата Витракви® в однократной дозе 100 мг с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A и ингибитор P-gp и BCRP) в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 7 дней увеличивало показатели Сmax и AUC ларотректиниба в 2,8 раза и 4,3 раза соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клинические данные у здоровых взрослых пациентов демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви® в однократной дозе 100 мг с рифампицином (ингибитор P-gp и BCRP) в однократной дозе 600 мг увеличивало показатели Сmax и AUC ларотректиниба в 1,8 и 1,7 раза, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»),
Влияние индукторов CYP3А и P-gp на ларотректиниб
Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, демонстрируют, что совместное применение препарата Витракви® в однократной дозе 100 мг с рифампицином (сильный индуктор CYP3A и P-gp) в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 11 дней снижало показатели Сmax и AUC ларотректиниба на 71% и 81% соответственно (см. раздел «Особые указания»).
Влияние ларотректиниба на другие лекарственные препараты
Влияние ларотректиниба на субстраты CYP3A
Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение препарата Витракви® (100 мг два раза в день в течение 10 дней) увеличивало показатели Сmax и AUC мидазолама в 1,7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих препарат Витракви®. Если у пациентов, принимающих препарат Витракви®, требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.
Влияние ларотректиниба на субстраты CYP2B6
Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.
Влияние ларотректиниба на другие субстраты транспортных белков
Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибитором субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.
Влияние ларотректиниба на субстраты ферментов, регулируемых PXR
Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.
Гормональные контрацептивы
В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.
Особые указания
Неврологические реакции
У пациентов, получавших ларотректиниб, были зарегистрированы такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия (см. раздел «Побочные действия»). Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трех месяцев лечения.
В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения или прекращения приема препарата Витракви® (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»).
Повышение активности трансаминаз
У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечалось повышение уровней АЛТ и ACT (см. раздел «Побочные действия»). Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения.
Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и ACT, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз прием препарата Витракви® временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку препарата Витракви® корректируют при возобновлении его приема (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Совместное применение с индукторами CYP3A4/P-gp
Следует избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4/P-gp с препаратом Витракви® из-за риска снижения эффективности действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приеме Витракви® и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнером, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Витракви® и в течение как минимум одного месяца после последней дозы. (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия препаратом Витракви® не оказывает на них нежелательного воздействия (см. раздел «Особые указания»).
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
