Фармакологические свойства
Механизм действия
Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Фармакодинамика
Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD- мутантного FLT3.
Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену – 7,7 нМ.
На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками. CGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как CGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.
Кардиоэлектрофизиология
В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, принимающих препарат Митикайд в дозе 75 мг дважды в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и CGP62221, вместе с тем, продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванной метаболитом CGP5242.
Показания к применению
Впервые выявленный положительный по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией.
Противопоказания
-
Гиперчувствительность к мидостаурину или к любому из вспомогательных веществ.
-
Детский возраст до 18 лет.
-
Применение при беременности и в период грудного вскармливания.
-
Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).
Меры предосторожности при применении
Нейтропения /Инфекции
Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат Митикайд в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.
При развитие тяжелой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ, лечение препаратом Митикайд следует прекратить до тех пор, пока АЧН не будет ≥1,0×109 клеток/л. Прием препарата следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжелой нейтропении, которая, предположительно, связана с приемом препарата Митикайд.
Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии препаратом Митикайд. Пациентам следует следить за проявлениями и симптомами заболевания, и. при постановке диагноза инфекционного заболевания, врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости прекратить применение препарата Митикайд.
Нарушения работы сердца
В рандомизированном исследовании острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших терапию препаратом Митикайд и химиотерапию, не было различий в возникновении хронической сердечной недостаточности и транзиторного снижения фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо и химиотерапию. Пациенты из группы риска должны находиться под тщательным наблюдением (до начала и в течение терапии).
Нарушения функции легких
У пациентов, получавших монотерапию препаратом Митикайд или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и пневмонита. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/ пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов (≥3 степени по шкале NCI СТСАЕ) прием препарата Митикайд следует прекратить.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Применение препарата Митикайд у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.
Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.
Лактация
Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко человека, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.
Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.
Следуетпрекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.
Фертильность
На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.
Женщины с детородным потенциалом
Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения препаратом Митикайд.
Контрацепция у мужчин и женщин
Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% вероятности возникновения беременности) во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.
Данных о влиянии препарата Митикайд на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее, женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.
Мужчины, принимающие препарат Митикайд, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами, и в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Митикайд, для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Митикайд должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 50 мг (2 капсулы) два раза в день с интервалом 12 часов. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать или жевать. При пропуске приема препарата необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную. Препарат следует принимать с едой во избежание тошноты. Профилактическую противорвотную терапию следует назначать в соответствии с локальными медицинскими рекомендациями с учетом переносимости терапии пациентом. В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме дозу.
Митикайд назначают на 8-21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии в течение 12 месяцев.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.
Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.
Данные по применению препарата Митикайд у пациентов с терминальной стадией заболевания почек отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.
Клинические исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не завершены.
Пациенты <18 лет
Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной группы (от 0 до <18 лет) не установлена.
Пациенты ≥65 лет
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.
Побочное действие
-
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – катетер-ассоциированная инфекция; часто – инфекция верхних дыхательных путей; нечасто – нейтропенический сепсис.
-
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.
-
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперурикемия.
-
Нарушения психики: очень часто – бессонница.
-
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор.
-
Нарушения со стороны органов зрения: часто – отек век.
-
Нарушения со стороны сердца: очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.
-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.
-
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – пирексия; часто – катетер-ассоциированный тромбоз.
-
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансеразы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с мидостаурином и/или его метаболитами возможны вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP. Мидостаурин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4. Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение Сmax в 1,8 раза и площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) в 10 раз), в то время как пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.
В другом исследовании оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (Cmin) только в 2,09 раза. В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62% пациентов применяли мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина (Cmin). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены.
Клиническая значимость взаимодействия мощных ингибиторов CYP3A4 на экспозицию мидостаурина представляется ограниченной. В связи с чем, следует проявлять осторожность при одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.
Мощные индукторы изофермента CYP3A4
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидотаурина отмечалось снижение концентрации мидостаурина Сmax на 73% и AUCinf на 96% соответственно. Оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Не рекомендуется применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не выявлено изменения фармакокинетики мидазолама при одновременном применении с мидостаурином в течение 4 дней. Хотя период дозирования охватывал только максимальную концентрацию мидостаурина, данные свидетельствуют о том, что мидостаурин не является мощным индуктором изофермента CYP3A4.
По данным in vitro, мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать Р-гликопротеин (P-gp), BCRP и ОАТР1В1. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-gp (например, паклитаксел), BCRP (например, аторвастатин) или ОАТР1В1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью. Также может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации препарата. Мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 потенциально могут индуцировать следующие изоферменты CYP: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, и ингибировать следующие: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. В отсутствие клинических данных, лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами этих изоферментов, следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином и, возможно, может потребоваться корректировка дозы для поддержания оптимального воздействия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Митикайд оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат Митикайд, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке производителя (блистер в упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Владелец регистрационного удостоверения:NOVARTIS OVERSEAS INVESTMENTS AG (Швейцария)
Произведено: CATALENT GERMANY EBERBACH, GmbH (Германия)
Фасовка и упаковка: CATALENT GERMANY SCHORNDORF, GmbH (Германия)
Выпускающий контроль качества: NOVARTIS PHARMA, GmbH (Германия)
