Фармакодинамика
Механизм действия. Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.
Эмицизумаб связывает активированный фактор IX c фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.
Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей c фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.
Гемофилия А — это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра® укорачивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.
Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (аЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.
Иммуногенность. При применении препарата Гемлибра® возможно развитие иммунного ответа. Согласно данным объединенных клинических исследований, у <5% пациентов результаты тестирования на антитела к препарату (АтП) были положительными. У <1% пациентов образовывались АтП с нейтрализующим потенциалом (на основании снижения показателей фармакокинетики по сравнению с ожидаемыми). Наличие АтП с нейтрализующим потенциалом может быть связано с потерей эффективности. У одного пациента с нейтрализующими АтП отмечалась потеря эффективности после 5 недель терапии; лечение эмицизумабом было прекращено. У пациентов с АтП и без АтП наблюдались схожие профили безопасности.
У пациентов с положительным результатом тестирования на АтП не отмечалось явлений гиперчувствительности/анафилаксии или изменения уровня эндогенного FIX или FX. Тенденции к увеличению частоты и тяжести реакций в месте введения после получения положительных результатов тестирования на АтП не было.
Результаты анализа иммуногенности, в частности количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа (ИФА) на антитела к эмицизумабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека.
Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность. Не изучались.
Влияние на фертильность. Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при подкожном введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при внутривенном введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4 недель.
Прочее. Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.
Показания
В качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов с такими заболеваниями, как:
-
гемофилия А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;
-
тяжелая форма гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII<1%) без ингибиторов фактора VIII.
Противопоказания
-
гиперчувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе;
-
беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).
С осторожностью
Нарушение функции почек и печени тяжелой степени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии препаратом Гемлибра® и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема препарата.
Беременность. Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли препарат Гемлибра® при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение препарата Гемлибра® при беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение препарата Гемлибра® в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные действия
-
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — тромбоз кавернозного синуса.
-
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромботическая микроангиопатия.
-
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
-
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — тромбофлебит поверхностных вен.
-
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея.
-
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — некроз кожи.
-
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакции в месте введения; часто — пирексия.
Взаимодействие
Адекватных или хорошо контролируемых исследований лекарственных взаимодействий с препаратом Гемлибра® не проводилось.
Опыт клинического применения свидетельствует о существовании лекарственного взаимодействия между препаратом Гемлибра® и аКПК.
Согласно данным доклинических исследований, при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) или FVIII с препаратом Гемлибра® существует вероятность гиперкоагуляции.
Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики препаратом Гемлибра®.
Влияние препарата Гемлибра® на результаты анализов свертываемости крови
Препарат Гемлибра® восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII (FVIIIa) в теназном комплексе.
В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение аЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает в себя время, необходимое для активации FVIII (образование FVIIIa) под действием тромбина. При применении препарата Гемлибра® активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на аЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности FVIII.
Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения препарата Гемлибра®, поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности FVIII, описанных ниже.
В наборы для хромогенного анализа активности FVIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к препарату Гемлибра®, однако при их применении клинический гемостатический потенциал препарата Гемлибра® может быть завышен. Напротив, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к препарату Гемлибра® (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного FVIII или для измерения уровня ингибиторов FVIII.
Препарат Гемлибра® сохраняет активность в присутствии ингибиторов FVIII и, таким образом, при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования FVIII, будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с использованием хромогенного анализа на основе бычьего FVIII, который не чувствителен к препарату Гемлибра®.
В связи с длительным периодом полувыведения препарата Гемлибра® влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 месяцев после введения последней дозы.
Передозировка
Данные о передозировке препарата Гемлибра® ограничены. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.
Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно связаться со своим лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.
Особые указания
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата Гемлибра® и номер серии.
Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует рекомендовать записывать номер серии препарата Гемлибра® при его введении вне медицинского учреждения.
Тромботическая микроангиопатия, связанная с применением препарата Гемлибра® и аКПК
В клиническом исследовании сообщалось о явлениях ТМА у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра®, при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Лечение ТМА включало поддерживающую терапию с или без проведения плазмафереза и гемодиализа. Признаки, подтверждающие улучшение, наблюдались в течение одной недели после прекращения применения aКПК. Такое быстрое клиническое улучшение не характерно для обычного клинического течения атипичного гемолитико-уремического синдрома и классических ТМА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра® и aКПК, следует наблюдать на предмет развития ТМА. Лечащий врач должен немедленно отменить aКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра® при возникновении клинических симптомов и/или лабораторных показателей, соответствующих ТМА, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения ТМА лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра® на индивидуальной основе.
В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра®, показан препарат шунтирующего действия, см. ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия (подраздел Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра®).
Тромбоэмболия, связанная с применением препарата Гемлибра® и аКПК
В клиническом исследовании сообщалось о случаях развития тромботических явлений у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра®, при введении средней кумулятивной дозы aКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Ни в одном из случаев не потребовалось проведения антикоагулянтной терапии, что не характерно для обычной тактики лечения тромботических явлений. Признаки улучшения состояния пациентов или разрешения явлений наблюдались после отмены aКПК.
За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра® и aКПК, следует наблюдать на предмет развития тромбоэмболии. Лечащий врач должен немедленно отменить aКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра® при возникновении клинических симптомов, получении данных визуализирующих исследований и/или лабораторных показателей, соответствующих тромботическим явлениям, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения тромботического явления лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра® на индивидуальной основе.
В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра®, показан препарат шунтирующего действия, см. приведенные ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия.
Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра®.
Лечение препаратами шунтирующего действия следует отменить за день до начала терапии препаратом Гемлибра®.
Лечащие врачи должны обсуждать точные дозы и график введения препаратов шунтирующего действия со всеми пациентами и/или лицами, осуществляющими уход за пациентами, если их применение требуется во время профилактики препаратом Гемлибра®.
Препарат Гемлибра® повышает способность крови к свертыванию. Следовательно, необходимая доза препарата шунтирующего действия может быть ниже таковой, используемой при отсутствии профилактики препаратом Гемлибра®. Длительность лечения препаратами шунтирующего действия и их дозирование будут зависеть от локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.
Применения aКПК следует избегать, за исключением случаев, когда другие варианты лечения/альтернативные средства недоступны. Если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра®, показано применение aКПК, начальная доза aКПК не должна превышать 50 Ед/кг. Если кровотечение не удается остановить с помощью начальной дозы aКПК до 50 Ед/кг, следует ввести дополнительные дозы aКПК под руководством или наблюдением медицинского работника, а общая доза aКПК не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 часа лечения.
При рассмотрении вопроса о продолжении терапии aКПК после введения максимальной дозы 100 Ед/кг в течение первых 24 часов лечащие врачи должны тщательно сопоставить риск развития ТМА и тромбоэмболии и риск кровотечения.
В клинических исследованиях не наблюдалось случаев ТМА или тромботических явлений при использовании только активированного рекомбинантного человеческого фактора VII (rFVIIa) у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра®.
Следует соблюдать данные указания по дозированию препарата шунтирующего действия как минимум в течение 6 месяцев после прекращения профилактики препаратом Гемлибра®.
Особые группы пациентов
Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Гемлибра® у пациентов детского возраста установлены. Применение препарата Гемлибра®у пациентов детского возраста с гемофилией А изучалось в ходе нескольких клинических исследований, в которых участвовали подростки (от 12 до <18 лет), дети (от 2 до <12 лет) и младенцы (от 1 месяца до <2 лет). Результаты оценки безопасности и эффективности соответствовали таковым, наблюдавшимся у взрослых. Минимальные концентрации эмицизумаба в плазме крови в равновесном состоянии были сопоставимы у взрослых пациентов и пациентов детского возраста при применении эквивалентных доз, рассчитанных по массе тела.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Условия хранения
При температуре 2–8 °C, в картонной пачке для защиты от света (не замораживать, не встряхивать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
