Фармакологические свойства
Фармакодинамика
По структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его действий связано с блокадой аденозиновых рецепторов подтипов A1 и A2A. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции центральной нервной системы. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты:
-
стимуляция дыхательного центра;
-
увеличение минутной вентиляции;
-
снижение порога чувствительности к гиперкапнии;
-
усиление ответа на гиперкапнию;
-
повышение тонуса скелетных мышц;
-
уменьшение слабости диафрагмы;
-
увеличение скорости основного обмена;
-
увеличение потребления кислорода.
Показания к применению
Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу и любому компоненту препарата.
С осторожностью
Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Эти эффекты не имеют значения при краткосрочном применении препарата у недоношенных новорожденных.
Грудное вскармливание
Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.
Фертильность
Эффекты на репродуктивную систему, наблюдаемые у животных, не относятся к недоношенным новорожденным.
Способ применения и дозы
Кофеина цитрат можно назначать в виде внутривенной инфузии и внутрь. Препарат не может быть назначен внутримышечно, подкожно, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.
Если используют внутривенное введение, то кофеина цитрат вводят в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Кофеина цитрат можно использовать как без разбавления, так и в разведении следующими стерильными препаратами: глюкоза 50 мг/мл (5 %), или натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), или кальция глюконат 100 мг/мл (10 %), сразу же после извлечения из ампулы.
Препарат следует применять только в неонатологическом отделении интенсивной терапии, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.
Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом отделении интенсивной терапии.
Рекомендуемый режим дозирования у грудных детей, ранее не получавших лечение: нагрузочная доза кофеина цитрата 20 мг на кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. По истечении 24-часового интервала назначается поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут; инфузию повторяют каждые 24 часа. Альтернативно поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела может быть назначена для приема внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 часа.
Рекомендуемые нагрузочные и поддерживающие дозы кофеина цитрата приведены в следующей таблице, в которой приведено соответствие между объемом инъекции и введенной дозой кофеина цитрата. Доза, в пересчете на кофеин-основание, составляет половину дозы кофеина цитрата (20 мг кофеина цитрата эквивалентны 10 мг кофеина основания).
Недоношенным новорожденным с недостаточным терапевтическим ответом на рекомендованную нагрузочную дозу после истечения 24 часов может быть назначена повторная нагрузочная доза максимально 10–20 мг/кг.
Более высокие нагрузочные дозы 10 мг/на кг массы тела можно вводить только в том случае, если не наблюдается улучшение, принимая во внимание возможность кумуляции кофеина из-за его более длительного T1/2 у недоношенных новорожденных и прогрессивно увеличивающуюся способность к метаболизму кофеина в зависимости от возраста. По клиническим показаниям следует мониторировать концентрацию кофеина в плазме. Необходимо заново пересмотреть поставленный диагноз апноэ у недоношенных новорожденных, если пациенты недостаточно отвечают на вторую нагрузочную дозу или на поддерживающие дозы 10 мг/кг/сутки.
Коррекция дозы и мониторинг
Целесообразно периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме в ходе лечения, в случаях если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности. Может потребоваться коррекция дозы после мониторинга концентрации кофеина в плазме в ситуациях повышенного риска, таких как:
-
глубоко недоношенные дети (менее 28 недель гестации и/или с массой тела менее 1 кг), особенно получающие парентеральное питание;
-
дети с печеночной и почечной недостаточностью;
-
дети с судорожными расстройствами;
-
дети с доказанной и клинически значимой патологией сердца;
-
дети, одновременно получающие лекарственными препаратами, которые могут влиять на метаболизм кофеина;
-
дети, матери которых употребляют кофеин в период грудного вскармливания.
Следует определять исходные концентрации кофеина у следующих пациентов:
-
дети, матери которых могли употреблять кофеин в больших количествах до момента их рождения;
-
дети, ранее получавшие теофиллин.
Длительность лечения
Оптимальная длительность лечения не установлена, в среднем период лечения составляет 37 дней. В клинической практике лечение продолжают до достижения ребенком постменструального возраста 37 недель (гестационный возраст + календарный возраст, т.е. количество недель беременности + фактический возраст после рождения в неделях), к этому периоду приступы апноэ недоношенных проходят спонтанно. Однако данный предел можно пересмотреть в зависимости от клинической ситуации, в индивидуальных случаях в зависимости от реакции на лечение, продолжения приступов апноэ, несмотря на лечение, или по другим клиническими соображениям.
Рекомендуется прекратить применение кофеина цитрата, если в течение 5–7 дней у пациента не наблюдается значимых приступов апноэ. Если у пациентов наблюдается рецидив апноэ, то лечение кофеина цитратом возобновляют либо в поддерживающей дозе, либо в половине нагрузочной дозы, в зависимости от интервала времени, прошедшего с момента отмены кофеина цитрата и до момента рецидива апноэ. Поскольку кофеин медленно выводиться у данной группы пациентов, нет необходимости в постепенном уменьшении дозы при окончании лечения. В виду того, что существует риск рецидива апноэ после прекращения лечения кофеина цитратом, следует продолжить наблюдение за пациентом на протяжении примерно еще недели.
Печеночная и почечная недостаточность
Имеется ограниченный опыт применения у пациентов с печеночной/почечной недостаточностью. В пострегистрационном исследовании безопасности частота побочных эффектов у небольшого числа глубоко недоношенных новорожденных с печеночной/почечной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. Если присутствует почечная недостаточность, то риск кумуляции возрастает. Необходимо снизить суточную поддерживающую дозу кофеина цитрата, и она должна назначаться только после определения концентрации кофеина в плазме крови.
У глубоко недоношенных детей клиренс кофеина не зависит от функции печени. Метаболизм кофеина в печени формируется постепенно в течение нескольких недель после рождения. У грудных детей более старшего возраста при наличии заболеваний печени может потребоваться определение концентрации кофеина в плазме и коррекция дозы.
Побочное действие
Возможные побочные реакции кофеина цитрата включают:
-
стимуляцию центральной нервной системы, проявляющуюся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости;
-
воздействие на сердечно-сосудистую систему с симптомами тахикардии, аритмии, артериальной гипертензии и увеличением ударного объема;
-
нарушения питания и метаболизма.
Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.
Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности, были классифицированы согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).
-
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна – сепсис.
-
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности.
-
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия, частота неизвестна – гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.
-
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – судороги, частота неизвестна – раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.
-
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна – глухота.
-
Нарушения со стороны сердца: часто – тахикардия, нечасто – аритмия, частота неизвестна – увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.
-
Нарушения со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна – отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит
-
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна – увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина.
Описание отдельных побочных реакций
Некротизирующий энтероколит является частой причиной заболеваемости и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют сведения о возможной связи между использованием метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между назначением кофеина и других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В двойном «слепом» плацебо-контролируемом исследовании кофеина цитрата при участии 85 недоношенных новорожденных был диагностирован некротизирующий энтероколит в слепой фазе исследования у 2 детей в группе активного лечения и у 1 ребенка в группе плацебо; и в фазе открытого лечения еще у 3 детей в группе кофеина. Трое детей, у которых развился некротизирующий энтероколит в ходе исследования, умерли. В большом многоцентровом исследовании отдаленных исходов у 2006 недоношенных новорожденных, получавших лечение кофеина цитратом, не было выявлено повышения частоты некротизирующего энтероколита по сравнению с группой плацебо. Недоношенных новорожденных, получающих кофеина цитрат, следует тщательно наблюдать на предмет развития некротизирующего энтероколита. Также наблюдались поражения головного мозга, судороги и глухота, однако более часто в группе плацебо. Кофеин может подавлять синтез эритропоэтина, что снижает концентрацию гемоглобина при длительном лечении. У грудных детей в начале терапии наблюдались преходящие случаи понижения тироксина (T4), но они исчезали при дальнейшей терапии. Доступные данные о лечении кофеином не свидетельствуют об имеющихся повреждениях у новорожденных в отношении развития неврологического исхода, плохого прибавления в массе тела, нарушений сердечно-сосудистой системы, системы ЖКТ и эндокринной системы. Предполагается, что кофеин не может усугублять гипоксию мозга или усиливать имеющиеся его повреждения, хотя данная возможность не исключается.
Другие особые популяции
В пострегистрационном исследовании безопасности 506 недоношенных новорожденных получали кофеина цитрат. Получены данные по безопасности у 31 недоношенного новорожденного с почечной/печеночной недостаточностью. Частота побочных реакций у небольшого числа сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. В основном, сообщалось о сердечных нарушениях (тахикардия, включая один случай аритмии).
Передозировка
По опубликованным данным передозировка кофеина у недоношенных новорожденных наблюдалась при его концентрации в плазме от 50 мг/л до 350 мг/л.
Симптомы
По данным литературы признаки и симптомы передозировки кофеина, возникающие у недоношенных новорожденных, включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкое дрожание конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, судороги, тахипноэ (учащенное дыхание), тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, дрожание, повышение уровня мочевины в крови, лейкоцитоз, непроизвольные движения челюстей и губ. Сообщалось об одном случае передозировки кофеином, осложнившимся внутрижелудочковым кровоизлиянием с отдаленными неврологическими осложнениями.
Случаев гибели недоношенных новорожденных, ассоциированных с передозировкой кофеина, не описано.
Лечение
Лечение передозировки кофеином первоначально симптоматическое и поддерживающее. Необходимо наблюдать за уровнем содержания калия и глюкозы и корректировать при появлении гипокалиемии и гипергликемии. Как было показано, концентрация кофеина в плазме снижается при обменном переливании. Судороги можно устранить путем внутривенного введения антиконвульсантов (диазепама или барбитуратов, таких как, фенобарбитал натрия или фенобарбитал).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные вещества не следует назначать одновременно.
Цитохром P450 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.
Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают метаболизм кофеина у взрослых (например, кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, усиливают его метаболизм (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.
Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы) может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.
Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную и центральную нервную систему. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.
Особые указания
Апноэ (остановка дыхания)
Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение центральной нервной системы, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.
Судороги
Поскольку кофеин является стимулятором центральной нервной системы, то сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.
Сердечно-сосудистые реакции
Кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.
Почечная и печеночная недостаточность
Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.
Потребление кофеина
У новорожденных, чьи матери до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять кофеин содержащую пищу, напитки или препараты, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.
Теофиллин
У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.
Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения.
Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.
У недоношенных новорожденных t1/2 кофеина удлинен, существует возможность кумуляции препарата, что может потребовать мониторинга новорожденных, длительно получающих этот препарат. Пробы крови для определения концентраций следует брать непосредственно перед введением следующей дозы в случаях отсутствия терапевтического отклика на лечение, и только через 2–4 часа после введения предшествующей дозы при подозрении на токсическое действие. Диапазон терапевтических концентраций кофеина в плазме крови не обозначен, однако в исследованиях, показавших клинический эффект кофеина, концентрация составляла от 8 до 30 мг/л; при концентрации кофеина в плазме менее 50 мг/л проблем с безопасностью обычно не возникало.
Содержание натрия
В одной дозе препарата Кофеина цитрат (1 мл) содержится менее 1 ммоль натрия (8,3 мг), что позволяет отнести лекарственное средство к средствам, по существу, не содержащим натрий.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Не применимо.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.