Показания
- профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 мес после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только, если циклоспорин будет постепенно отменен.
Режим дозирования
Препарат назначают только для приема внутрь.
Рапамун следует постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи. Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.
Терапию следует проводить под наблюдением врача-трансплантолога.
Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу 6 мг, с последующим назначением 2 мг 1 раз/сут. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальная концентрация сиролимуса в крови составляла от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина.
В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).
Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной, либо невозможна длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном составляет не более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим терапии иммунодепрессантами.
Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует.
Мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса
У большинства пациентов, получавших Рапамун в дозе 2 мг через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 нг/мл до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).
Для оптимизации терапии требуется мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема; (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.
Чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса Рапамун следует принимать через постоянные интервалы по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.
После начала лечения раствором Рапамуна пациент может продолжить терапию Рапамуном в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель
После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, то концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина уменьшится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессивном действии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.
При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная суточная доза Рапамуна составляет 40 мг. Если рассчитанная суточная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, то ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дней после назначения ударной дозы.
После изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации сиролимуса в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижение Css.
Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентрации сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены хроматографическими методами или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить коррекцию в соответствии с используемыми методами.
При подборе дозы препарата Рапамун следует ориентироваться не только на результаты мониторинга терапевтических концентраций, но и уделять особое внимание клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.
Побочное действие
- Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей, сепсис, пневмония, пиелонефрит, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции.
-
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неспецифические: рак кожи, лимфома, лимфопролиферативные нарушения.
-
Со стороны системы кроветворения: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром, лейкопения, нейтропения, панцитопения.
-
Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диарея, нарушение функциональных проб печени, панкреатит, стоматит.
-
Аллергические реакции: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, аллергический васкулит.
-
Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия.
-
Со стороны сердечно-сосудистой системы: лимфоцеле, тахикардия, тромбоз глубоких вен, экссудативный перикардит, застой лимфы.
-
Со стороны дыхательной системы: пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение, легочное кровотечение.
-
Дерматологические реакции: акне, сыпь.
-
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, остеонекроз.
-
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нефротический синдром.
-
Со стороны организма в целом: периферические отеки, замедленное заживление ран, отеки, пирексия.
-
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, повышение активности АЛТ и АСТ.
Противопоказания к применению
-
детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
-
повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. При беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.
Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Применение у детей
Противопоказано: детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.
Передозировка
В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.
Симптомы в основном совпадают с побочными реакциями. У одного пациента, принявшего Рапамун в дозе 150 мг, наблюдалась фибрилляция предсердий.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что сиролимус не может быть в существенных количествах удален из организма с помощью диализа.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности
2 года