Показания к применению
-
Инвазивный аспергиллез.
-
Кандидемия у пациентов без нейтропении.
-
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
-
Кандидоз пищевода.
-
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
-
Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).
-
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
-
гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
-
одновременное применение с субстратами изофермента СУРЗА4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes).
-
Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови.
-
Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
-
Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазалом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови.
-
Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе.
-
Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента СУРЗА4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму.
-
Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса. Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина).
-
Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции.
-
Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.
-
Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повьплать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли.
-
Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций.
-
Детский возраст до 2 лет.
С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомаг ниемия и гипокальциемия.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.
Во время терапии препаратом женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
Препарат Ворилиоф не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно).
Скорость инфузии Ворилиофа не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Взрослые пациенты
Назначение препарата Ворилиоф следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови.Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96%, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
Подробная информация о рекомендациях по дозировке представлена в следующей таблице:
|
|
Внутривенно |
Внутрь |
|
|
Пациенты с массой тела 40 кг и более |
Пациенты с массой тела менее 40 кг |
||
|
Насыщающая доза – все показания (первые 24 часа) |
6 мг/кг каждые 12 ч |
Не рекомендуется |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 часов) |
|||
|
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов |
3-4 мк/кг каждые 12 ч |
400 мг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
|
Инвазивный аспергиллез/ инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp./ другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции |
4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Кандидемии у пациентов без проявлений нейтропении |
3-4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
|
Кандидоз пищевода |
Не установлено |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч |
Подбор дозы для внутривенного введения
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Ворилиоф для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, её снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек
У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата. Таким пациентам препарат следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует её коррекции.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности
«печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатами нотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется про должать контроль показателей функции печени.
Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Ворилиоф, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для пациента превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2-х лет не установлены.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
|
|
Внутривенно |
Внутрь |
|
Насыщающая доза (первые 24 часа) |
9 мг/кг каждые 12 часов |
Не рекомендуется |
|
Поддерживающая доза (после первых 24 часов) |
8 мг/кг два раза в сутки |
9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать перораль ные лекарственные средства.
Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Препарат Ворилиоф выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекций либо 19 мл раствора хлорида натрия для инфузий (0,9% раствор), и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии и получают раствор, содержащий вориконазол в кон центрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.
Необходимые объемы концентрата препарата Ворилиоф 10 мг/мл:
|
Масса тела (кг) |
Объемы концентрата вориконазола (10 мг/мл), необходимые для приготовления: |
||||
|
Доза 3 мг/кг (количество флаконов) |
Доза 4 мг/кг (количество флаконов) |
Доза 6 мг/кг (количество флаконов) |
Доза 8 мг/кг (количество флаконов) |
Доза 9 мг/кг (количество флаконов) |
|
|
10 |
- |
4,0 мл (1) |
- |
8,0 мл (1) |
9,0 мл (1) |
|
15 |
- |
6,0 мл (1) |
- |
12,0 мл (1) |
13,5 мл (1) |
|
20 |
- |
8,0 мл (1) |
- |
16,0 мл (1) |
18,0 мл (1) |
|
25 |
- |
10,0 мл (1) |
- |
20,0 мл (1) |
22,5 мл (2) |
|
30 |
9,0 мл (1) |
12,0 мл (1) |
18,0 мл (1) |
24,0 мл (2) |
27,0 мл (2) |
|
35 |
10,5 мл (1) |
14,0 мл (1) |
21,0 мл (2) |
28,0 мл (2) |
31,5 мл (2) |
|
40 |
12,0 мл (1) |
16,0 мл (1) |
24,0 мл (2) |
32,0 мл (2) |
36,0 мл (2) |
|
45 |
13,5 мл (1) |
18,0 мл (1) |
27,0 мл (2) |
36,0 мл (2) |
40,5 мл (3) |
|
50 |
15,0 мл (1) |
20,0 мл (1) |
30,0 мл (2) |
40,0 мл (2) |
45,0 мл (3) |
|
55 |
16,5 мл (1) |
22,0 мл (2) |
33,0 мл (2) |
44,0 мл (3) |
49,5 мл (3) |
|
60 |
18,0 мл (1) |
24,0 мл (2) |
36,0 мл (2) |
48,0 мл (3) |
54,0 мл (3) |
|
65 |
19,5 мл (1) |
26,0 мл (2) |
39,0 мл (2) |
52,0 мл (3) |
58,5 мл (3) |
|
70 |
21,0 мл (2) |
28,0 мл (2) |
42,0 мл (3) |
- |
- |
|
75 |
22,5 мл (2) |
30,0 мл (2) |
45,0 мл (3) |
- |
- |
|
80 |
24,0 мл (2) |
32,0 мл (2) |
48,0 мл (3) |
- |
- |
|
85 |
25,5 мл (2) |
34,0 мл (2) |
51,0 мл (3) |
- |
- |
|
90 |
27,0 мл (2) |
36,0 мл (2) |
54,0 мл (3) |
- |
- |
|
95 |
28,5 мл (2) |
38,0 мл (2) |
57,0 мл (3) |
- |
- |
|
100 |
30,0 мл (2) |
40,0 мл (2) |
60,0 мл (3) |
- |
- |
Препарат Ворилиоф представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.
Концентрат можно далее разводить следующими растворами:
0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
5 % раствор декстрозы для внутривенного введения.
Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.
Побочное действие
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2 000 человек (1 655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ- инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1,000 до <1/100), редко (от 1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
-
Со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
-
Со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит.
-
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто – агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;
-
нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
-
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.
-
Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
-
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто – угнетение дыхания; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.
-
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
-
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
-
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.
-
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит.
-
Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.
-
Нарушения метаболизма и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
-
Инфекции и инвазии: часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
-
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто - реакция/воспаление в месте инъекции.
-
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции.
-
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.
-
Психические расстройства: часто - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ или болезнь Боуэна).
-
Лабораторные и инструментальные исследования: часто - повышение концентрации креатинина в крови; нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Передозировка
Симптомы
Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную.
Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.
Лечение
Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 - СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 (СУР 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, так как вориконазол является сильным ингибитором СУРЗА4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата. Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % - 125 %.
* Взаимное воздействие.
AUCτ, AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Фармацевтическая несовместимость
Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.
Препарат Ворилиоф нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.
Инфузию препарата Ворилиоф не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
Препарат Ворилиоф не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (флакон в пачке). Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
