Фармакодинамика
Венетоклакс — это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВИЗ белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВНЗ-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксичсское действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.
Показания к применению
Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
-
Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
-
Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
-
Тяжелые нарушения функции печени.
-
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины детородного возраста /методы контрацепции у женщин
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент не известно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Беременность
На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко.
Нельзя исключать риска для ребенка, который находится на грудном вскармливании.
В период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.
Способ применения и дозы
Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.
Способ применения
Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел Фармакокинетические свойства). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.
В фазе титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.
В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Дозы
Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста один раз в сутки в течение 7 дней. В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.
Таблица 1: Схема повышения дозы
5-недельная схема титрования дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой
нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.
Изменение дозы при синдроме лизиса опухоли
Если у пациента наблюдаются изменения в биохимическом составе крови, указывающие на СЛО, пациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24—48 часов после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. В случае появления клинических признаков СЛО или изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 часов, лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. таблицу 2). При возобновлении лечения после прекращения приема препарата в связи с развившимся СЛО необходимо следовать инструкциям по профилактике синдрома лизиса опухоли (см. раздел Особые указания).
Изменение дозы при других токсических явлениях
Лечение препаратом Венклекста должно быть приостановлено при выявлении любых негематологических токсических явлений 3 или 4 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести, которая сопровождается инфекционным процессом или повышением температуры, или гематологических токсических явлений 4 степени тяжести за исключением лимфопении. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же самой дозе. При каждом возобновлении лечения препаратом Венклекста после устранения токсичных явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 2, в случае рецидива токсического явления или при возникновении любого другого явления. По усмотрению врача доза может бы ть снижена еще больше. Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, можно рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом.
Таблица 2: Изменение дозы при СЛО и других токсических явлениях
У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель титрования дозы или более чем на 2 недели в период приема препарата в дозе 400 мг в сутки, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни титрования дозы; см. таблицу 2).
Изменение дозы при применении ингибиторов CYP3A
Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе титрования дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Фаза начала лечения и титрования дозы
Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы (см. разделы Противопоказания, Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и умеренных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе титрования дозы. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения. Если пациенту показано применение
умеренного ингибитора CYP3A, начальная и титрованные дозы должны быть снижены, по меньшей мере, на 50 %. У этих пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
После завершения фазы титрования дозы
У пациентов, принимающих постоянную суточную дозу препарата Венклекста следует избегать применения ингибиторов CYP3A или следует снизить дозу венетоклакса на 50 % при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A и на 75 % — при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A. У этих пациентов следует вести более тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений, и им может потребоваться дополнительная коррекция дозы. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Пропущенная доза
Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий вернуться к обычной схеме лечения.
Если пациента вырвало после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекции дозы не требуется (см. раздел Фармакодинамические свойства). Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (значения КК в диапазоне >30 мл/мин - <90 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетические свойства). У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел Особые указания). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) и у пациентов на диализе безопасность применения препарата не установлена, и для этих пациентов рекомендованная доза не определена.
Пациентам с тяжелым нарушением функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см раздел Фармакокинетика). Нарушение функции печени
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не рекомендовано корректировать дозу, однако, поскольку у пациентов с умеренным нарушением функции печени наблюдалась тенденция в сторону повышения частоты нежелательных явлений, у этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений в начале терапии и фазе титрования дозы (см. раздел Побочное действие). Безопасность применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена. Препарат Венклекста противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.
Побочное действие
Инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, Нейропения, анемия, лимфопения, гиперфосфатемия, гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, диарея, тошнота, рвота запор, утомляемость, повышение уровня креатинина в крови.
Передозировка
Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы титрования дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел Способ применения и дозы). Принимая во внимание большой объём распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.
Срок годности
2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °с.
